Azathioprine（AZATHIOPRINE）
歷史與定位
- 1959 年由母藥 6-mercaptopurine（6-MP）發展而來；在其抗發炎與免疫抑制作用被注意後，皮膚科醫師開始用於治療發炎性疾病。
- 具中等強度的免疫抑制與抗發炎作用，風險—效益概況合理。
- 但應保留給嚴重、威脅生命或頑固的皮膚病，且在其他療法失敗之後才使用。
藥物動力學與代謝
- Azathioprine（Imuran®、Azasan®、Azamun™）生體可用率 88%。
- 吸收後立即轉為 6-MP，再經三條不同、互相競爭的路徑處理（Fig. 130.5）：
- 兩條分解路徑：經 xanthine oxidase 或 thiopurine methyltransferase（TPMT）→ 產生無活性代謝物。
- 唯一合成路徑：經 hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase（HGPRT）→ 產生活性代謝物，如 purine 類似物 thioguanine monophosphate 等。
- 若 xanthine oxidase 或 TPMT 分解路徑被阻斷，更多 6-MP 會被分流到 HGPRT 合成路徑 → 活性代謝物增加 → 可能造成過度免疫抑制與全血球低下（pancytopenia）。
TPMT 的臨床意義
- TPMT 酵素活性因基因多型性而異，評估其活性有助訂定劑量參數。
- 測量紅血球（RBCs）內 TPMT 活性可反映全身活性，可分為高、中、低活性三群（Table 130.6）。
- 低活性者應避免使用 azathioprine，因代謝物蓄積可能增加嚴重骨髓抑制風險。
- 高活性者可能劑量不足，需向上調整。
- 不同實驗室與同一試劑不同批次間 TPMT 活性可能略有差異，但知道基線 TPMT 活性對多數病人仍有臨床用處。
- TPMT 基因座有族群變異，某些突變為特定族群獨有；但因族群多樣，不應以族群側寫來預測 TPMT 活性——應在開始 azathioprine 前做功能性酵素檢測。
Xanthine oxidase
- 該酵素活性下降極少由基因多型性造成，但會被 allopurinol 與 febuxostat 抑制（見 Fig. 130.5）。
- 接受 allopurinol 或 febuxostat 者，azathioprine 劑量應減少 75%。
機轉
- 活性代謝物 6-thioguanine 為 purine 類似物，結構類似 adenine 與 guanine，但含 thiol 基而非 amino 或 hydroxyl 基。
- 嵌入 DNA 與 RNA 後抑制 purine 代謝與細胞分裂。
- 其他機轉尚不清楚，如抑制 T 細胞功能與 B 細胞抗體生成。
- 亦減少皮膚中 Langerhans 細胞數量並抑制其抗原呈現能力。
劑量與用藥前評估
- 劑型：25、50、75、100 mg 錠。
- 經驗性給藥一般自 50 mg/day 開始，依臨床療效與嚴密監測增加至最大 2.5 mg/kg/day。
- 依基線 TPMT 決定的最大劑量見 Table 130.6。
- 兩種情況下腎功能不足皆須減量（見 Table 130.3）。
- 基線評估應包含完整用藥史，因與 allopurinol、febuxostat、captopril 或 warfarin 併用會有不良作用。
- 監測指引見 Table 130.3。
主要副作用
- 主要副作用與其免疫抑制作用有關（見 Table 130.5）。
- 全血球低下罕見，尤其在依 TPMT 活性訂定劑量時。
- 惡性腫瘤風險可能增加，特別是淋巴增生性疾病與皮膚、女性泌尿生殖道的鱗狀細胞癌，應相應監測。
- 影響惡性腫瘤風險的因素：免疫抑制的程度與期間、皮膚光型（skin phototype）、既有共病。
- 可能罕見地造成威脅生命的過敏性反應（hypersensitivity reaction）：
- 最常在治療第一個月發生，且常在同時使用 cyclosporine 或 methotrexate 時。
- 皮膚表現典型為麻疹樣疹並有融合區。
- 其他成分：發燒、呼吸與腸胃道不適、肝毒性，可能心血管崩潰。
- 此反應為絕對禁忌，再次暴露可能導致心血管崩潰。
- 亦可誘發 pancreatitis、polyarthritis、panniculitis 三聯症，即 PPP syndrome。
適應症
- 僅有非皮膚科的 FDA 核准適應症；但皮膚科醫師數十年來用於治療嚴重皮膚疾病。
- 最常作為省類固醇藥（corticosteroid-sparing agent），用於免疫性水泡病（immunobullous diseases）、慢性日光性皮膚炎（chronic actinic dermatitis）、各亞型皮膚血管炎。
- 價格便宜，具中等免疫抑制與抗發炎作用。
- 臨床效益可能在給藥至少 4 至 6 週後才顯現。
禁忌
- 絕對禁忌：過敏性反應病史（再挑戰可能致命）。
- 相對禁忌：活動性嚴重感染、懷孕。
- 併用 allopurinol 或 febuxostat 時需減量（見上）或改選替代藥物。
懷孕與哺乳
- 可能與早產、低出生體重、零星異常與血液學毒性有關。
- 雖對懷孕的移植病人被認為相對安全，但皮膚科用途不應在懷孕期開立。
- 可能與哺乳相容，但建議服藥後等待 4 小時再哺乳，並監測哺乳嬰兒的全血球計數。
- 男性病人與伴侶嘗試受孕時無需停藥；關於女性生育力的資料有限。
藥物交互作用
- Allopurinol 或 febuxostat 抑制 xanthine oxidase（見 Fig. 130.5）→ 增加全血球低下風險。
- Captopril 可能增加白血球低下（leukopenia）風險。
- Azathioprine 可降低 warfarin 與 pancuronium 的效果，需加大這些藥物的劑量。
- 可能降低子宮內避孕器（IUD）的效果，應採用其他避孕方式。
圖 130-5：Azathioprine 的代謝路徑。TPMT 活性下降、或 allopurinol／febuxostat 抑制 xanthine oxidase，皆會使 6-mercaptopurine 被分流到 HGPRT 路徑，活性代謝物增加、毒性風險上升；接受 allopurinol 或 febuxostat 者 azathioprine 劑量應減少 75%。
表 130-6：依基線 thiopurine methyltransferase（TPMT）活性決定的 azathioprine 給藥。劑量以實際體重計算。U，單位。