Cyclophosphamide（CYCLOPHOSPHAMIDE）
Cyclophosphamide（Cytoxan®）於 1958 年自 mechlorethamine（nitrogen mustard）衍生而來；後者與磷酸結合，以期製成一種惰性藥物，能夠進入標的細胞並於其中釋出活性的 mechlorethamine。它的口服生體可用率約 75%，約於 1 小時達血漿高峰，並可通過血腦障壁。Cyclophosphamide 本身無活性，但會被
CYP 酵素代謝為活性代謝物 4-hydroxy-cyclophosphamide（nornitrogen mustard；t1/2 = 3.3 小時），後者接著可能轉換為另一種活性代謝物 phosphoramide mustard（t1/2 = 9 小時）。代謝物主要經腎臟排泄（50%）。一般認為無活性的代謝物 acrolein 會造成出血性膀胱炎與相關的膀胱移行細胞癌。
作用機轉（Mechanism of Action）
Cyclophosphamide 是一種烷化劑，以不依賴細胞週期的方式作用。雖然其主要作用是抑制 B 細胞功能，它亦抑制 T 細胞功能（尤其是調節性
T 細胞）。顯然，若在抗原呈現之前給藥，T 細胞的作用最大。Cyclophosphamide 通過核膜，與 DNA 共價結合，並抑制 guanine、cytosine 與 adenine 的合成。細胞毒性透過數種機轉發生：(1) DNA 與各種蛋白質或其他 DNA 股的交聯；(2) G-C → A-T 取代；以及 (3) 去嘌呤化導致鏈的斷裂。這些機轉可壓垮 DNA 修復機制，誘發細胞死亡。
劑量（Dosages）
Cyclophosphamide 有 25 與 50 mg 錠劑。劑量範圍自 1 至 3 mg/kg/day，可為早晨單次給藥或均分次給藥。皮膚科疾病鮮少需要超過 2 至 2.5 mg/kg/day 的 cyclophosphamide。肝或腎功能障礙的病人必須減少劑量。由於出血性膀胱炎的風險，應建議病人隨時攝取充足的液體。每月一次 500 至 1000 mg 的靜脈輸注（脈衝療法）已被用於治療數種風濕病學疾患，包括嚴重 SLE。現今，因副作用（包括膀胱毒性）風險較低，每月靜脈投與較長期每日使用更受青睞。
在開立 cyclophosphamide 之前，病人應有記錄在案的白血球計數（white blood count, WBC）>4500/mm 與顆粒球計數 >1500/mm。若計數較低且無替代藥物，則建議諮詢血液科醫師。實驗室監測指引概述於表 130.3。值得注意的是，為達到免疫抑制並不需要誘發顯著的骨髓抑制。
主要副作用（Major Side Effects）
Cyclophosphamide 治療最常見的副作用為血液學與胃腸道方面（見表 130.5）。皮膚科副作用包括生長期落髮（anagen effluvium）（5%–30%，通常可逆）、牙齒色素帶（不可逆）、瀰漫性皮膚色素過度沉著、指甲橫向脊紋與色素過度沉著、肢端紅斑，以及罕見的 Stevens–Johnson 症候群。多達 40% 的病人有出血性膀胱炎，推測係來自 acrolein 代謝物，此與膀胱移行細胞癌風險增加 10 倍相關。此風險在接受長期「低劑量」cyclophosphamide 的病人（如傳統上用於皮膚科疾病者）較暴露於短期高劑量脈衝療法者（如用於全身性淋巴瘤與 SLE 者）為高。免疫抑制程度顯著，尤其在同時接受全身性皮質類固醇療法的病人。感染與惡性腫瘤的風險是真實存在的，建議進行適當的監測。長期或高劑量療法可能與任一性別的不孕有關。
適應症（Indications）
雖然 cyclophosphamide 僅獲 FDA 核准用於晚期蕈狀肉芽腫與造血系統惡性腫瘤，但它在治療多種嚴重皮膚疾病上可能有用。Cyclophosphamide 已常規用於治療全身性血管炎，特別是肉芽腫性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis）與嚴重的嗜酸性球性肉芽腫性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis），而對結節性多動脈炎（polyarteritis nodosa）與顯微多血管炎（microscopic polyangiitis）則為第二線療法。未來，rituximab 或 avacopan 的投與可能導致其在 ANCA 相關血管炎中使用的減少。Cyclophosphamide 亦可在多種嚴重皮膚黏膜疾病中作為類固醇節省劑，或在停用皮質類固醇後作為單一療法。特別是 cyclophosphamide 加上皮質類固醇可用於治療黏膜（瘢痕性）類天疱瘡（mucous membrane [cicatricial] pemphigoid），尤其在有快速進展或嚴重的眼部侵犯時。
禁忌症（Contraindications）
絕對禁忌症為懷孕、哺乳、骨髓功能低下與對該藥物過敏。對 cyclophosphamide 過敏的病人可能與 chlorambucil 或 mechlorethamine 有交叉反應。相對禁忌症包括活動性感染與顯著受損的肝或腎功能。
於懷孕與哺乳期間的使用（Use in Pregnancy and Lactation）
Cyclophosphamide 是第一孕期的致畸胎物，且對哺乳嬰兒具免疫抑制性。懷孕或哺乳期間不應使用。永久性無精症的發生率高；因此在治療前可能有必要進行精子冷凍保存。女性不孕的風險與累積劑量及病人年齡有關；建議在開始治療前諮詢生殖內分泌科醫師，以討論卵母細胞、胚胎與卵巢組織的冷凍保存。
藥物交互作用（Drug Interactions）
Allopurinol、cimetidine 與 chloramphenicol 可能升高 cyclophosphamide 的藥物濃度並產生毒性（經由 CYP450 交互作用），而巴比妥類（barbiturates）則可能促進其轉換為無活性代謝物。Digoxin 的吸收可能減少。Cyclophosphamide 可能增強 succinylcholine 的作用、增加 doxorubicin 的心臟毒性，並與其他免疫抑制藥物產生加成的免疫抑制與致癌作用。與吸入性麻醉劑 halothane 及 nitrous oxide 併用時，可見到不可預測的作用。
表 130-3：全身性藥物的監測指引
表 130.3 全身性藥物的監測指引，由作者群所建議。
表 130-5：皮膚科所用全身性藥物的副作用
表 130.5 皮膚科所用全身性藥物的副作用。CHF，鬱血性心衰竭（congestive heart failure）；Derm，皮膚科的（dermatologic）；G6PD，葡萄糖-6-磷酸去氫酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase）；Endo，內分泌（endocrine）；ENT，耳鼻喉（ear, nose and throat）；esp.，尤其（especially）；GI，胃腸道（gastrointestinal）；GU，泌尿生殖（genitourinary）；Gyn，婦科（gynecologic）；Heme，血液（hematologic）；ID，感染症（infectious diseases）；Neuro，神經（neurologic）；Ob/Gyn，產科／婦科（obstetrical/gynecologic）；Ophtho，眼科（ophthalmologic）；Psych，精神科（psychiatric）；RA，類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis）；SCC，鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma）；TEN，毒性表皮壞死溶解（toxic epidermal necrolysis）。
表 130-7：Bleomycin
表 130.7 Bleomycin。有其用於蟹足腫、肥厚性疤痕、角質形成細胞癌與血管性腫瘤（例如血管瘤）的病例報告。
表 130-8：Clofazimine
表 130.8 Clofazimine。LE，紅斑性狼瘡（lupus erythematosus）；LFTs，肝功能檢查（liver function tests）。
表 130-9：Colchicine
表 130.9 Colchicine。在使用 colchicine 且有腎或肝功能不全的病人，應避免使用 P-glycoprotein 與強效 CYP3A4 抑制劑。AAP，美國兒科醫學會（American Academy of Pediatrics）；CBC，含分類與血小板計數的全血球計數（complete blood count with differential and platelet count）；CMP，綜合代謝套組（comprehensive metabolic panel，包含肝功能檢查）；EBA，後天性表皮鬆解性水疱症（epidermolysis bullosa acquisita）；UA，尿液分析（urinalysis）；UVR，紫外線輻射（ultraviolet radiation）。