Cyclophosphamide（CYCLOPHOSPHAMIDE）
來源與藥物動力學
- Cyclophosphamide（Cytoxan®）1958 年由 mechlorethamine（nitrogen mustard）衍生而來：將後者與磷酸結合，希望做成惰性藥物，能進入標的細胞後在細胞內釋出有活性的 mechlorethamine。
- 口服生體可用率約 75%，血漿濃度約 1 小時達峰值，可穿越血腦障壁。
- 本身無活性，須由 CYP 酵素代謝為活性代謝物 4-hydroxy-cyclophosphamide（nornitrogen mustard；t1/2 = 3.3 小時），再可轉為另一活性代謝物 phosphoramide mustard（t1/2 = 9 小時）。
- 代謝物主要經腎排除（50%）。
- 無活性代謝物 acrolein 被認為是造成出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis）與相關膀胱過渡細胞癌（transitional cell carcinoma）的原因。
機轉
- 烷化劑，作用與細胞週期無關（cell cycle-independent）。
- 主要效應為抑制 B 細胞功能，亦抑制 T 細胞功能（尤其調節性 T 細胞）；若在抗原呈現之前給藥，T 細胞效應最強。
- 穿越核膜，與 DNA 共價結合，抑制 guanine、cytosine、adenine 的合成。
- 細胞毒性機制：(1) DNA 與各種蛋白或其他 DNA 股交聯；(2) G-C → A-T 置換；(3) 去嘌呤化（depurination）造成鏈斷裂。
- 這些機制可壓垮 DNA 修復機制，誘發細胞死亡。
劑量
- 劑型：25 與 50 mg 錠。
- 劑量範圍 1 至 3 mg/kg/day，可單次早上服用或平均分次。
- 皮膚科疾病很少需要超過 2 至 2.5 mg/kg/day。
- 肝或腎功能不良者須減量。
- 因出血性膀胱炎風險，應告知病人隨時多喝水。
- 每月一次靜脈輸注（pulse）500 至 1000 mg 已用於多種風濕病，包括嚴重 SLE。
- 現今偏好每月 IV 給藥而非長期每日服用，因副作用（含膀胱毒性）風險較低。
用藥前檢驗與監測
- 開立前病人應有記錄的白血球數（WBC）>4500/mm 與顆粒性白血球數 >1500/mm（原文單位如此）。
- 若數值較低且無替代藥物，建議會診血液科。
- 檢驗監測指引見 Table 130.3。
- 注意：要達到免疫抑制，並不需要誘發顯著的骨髓抑制。
主要副作用
- 最常見為血液學與腸胃道副作用（見 Table 130.5）。
- 皮膚科副作用：生長期落髮（anagen effluvium，5%–30%，通常可逆）、牙齒色素帶（不可逆）、瀰漫性皮膚色素過度沉著、指甲橫溝與色素沉著、肢端紅斑（acral erythema），罕見 Stevens–Johnson 症候群。
- 多達 40% 病人出現出血性膀胱炎（推測來自 acrolein 代謝物），並與膀胱過渡細胞癌風險增加 10 倍相關。
- 此風險在長期「低劑量」cyclophosphamide（皮膚科傳統給法）者高於短療程高劑量 pulse 治療者（如全身性淋巴瘤與 SLE 的給法）。
- 免疫抑制顯著，尤其同時接受全身性皮質類固醇治療者。
- 感染與惡性腫瘤風險是真實存在的，建議適當監測。
- 長期或高劑量治療可能與兩性的不孕相關。
適應症
- FDA 核准僅限於進展期蕈狀肉芽腫與血液惡性腫瘤，但對多種嚴重皮膚疾病有用。
- 常規用於全身性血管炎，尤其 granulomatosis with polyangiitis 與嚴重 eosinophilic granulomatosis with polyangiitis；為 polyarteritis nodosa 與 microscopic polyangiitis 的第二線治療。
- 未來給予 rituximab 或 avacopan 可能減少其在 ANCA 相關血管炎的使用。
- 亦可作為多種嚴重黏膜皮膚疾病的省類固醇藥，或在皮質類固醇停用後作為單一療法。
- 特別是 cyclophosphamide 加皮質類固醇可用於治療黏膜（瘢痕性）類天疱瘡（mucous membrane [cicatricial] pemphigoid），尤其眼部快速進展或嚴重者。
禁忌
- 絕對禁忌：懷孕、哺乳、骨髓功能抑制、對本藥過敏。
- 對 cyclophosphamide 過敏者可能與 chlorambucil 或 mechlorethamine 交叉反應。
- 相對禁忌：活動性感染、顯著肝或腎功能不良。
懷孕與哺乳
- 為第一孕期致畸物，對哺乳嬰兒具免疫抑制作用；懷孕與哺乳期皆不應使用。
- 永久性無精症（azoospermia）發生率高，治療前可能需冷凍保存精子。
- 女性不孕風險與累積劑量及病人年齡有關；建議治療前會診生殖內分泌科，討論卵子、胚胎與卵巢組織冷凍保存。
藥物交互作用
- Allopurinol、cimetidine、chloramphenicol 可能升高血中濃度並產生毒性（透過 CYP450 交互作用）。
- Barbiturates 可能促進轉為無活性代謝物。
- Digoxin 吸收可能減少。
- Cyclophosphamide 可能增強 succinylcholine 的效果、增加 doxorubicin 的心臟毒性，並與其他免疫抑制藥物產生加成的免疫抑制與致癌作用。
- 與吸入性麻醉劑 halothane 與 nitrous oxide 併用可出現不可預測的效應。
表 130-3：作者建議之全身用藥監測指引。
表 130-5：皮膚科使用之全身用藥的副作用。CHF，充血性心衰竭；G6PD，glucose-6-phosphate dehydrogenase；SCC，鱗狀細胞癌；TEN，毒性表皮壞死症。