Cyclosporine（CYCLOSPORINE）
Cyclosporine 是一種由 11 個胺基酸組成的環狀胜肽，於 1970 年自土壤真菌 Tolypocladium inflatum 分離出來，並於 1976 年被發現具有臨床免疫抑制作用。1979 年在一項類風濕性關節炎試驗中，發現 cyclosporine 改善了乾癬性關節炎病人的皮膚乾癬。有兩種劑型可供使用：原始製劑（Sandimmune®）與預先消化的微乳劑（Neoral®），後者的吸收較完全且較一致。後者有膠囊（25 與 100 mg）或口服溶液（100 mg/ml）。該溶液可混入柳橙汁或蘋果汁，但應避免葡萄柚汁，因為它會改變 cyclosporine 的代謝（見圖 131.4）。
微乳劑的生體可用率未知，但它產生的血中濃度高峰較原始劑型高出 40%–106%。Cyclosporine 既由 CYP3A4 路徑代謝，本身也是 CYP3A4 抑制劑；主要經膽汁與糞便排泄。只有 6% 的 cyclosporine 以原形自尿中排出。藥物濃度（11 小時最低血中濃度，trough level）可加以測量，但治療範圍相對寬廣；當有藥物–藥物交互作用或不順從的疑慮時，測定會有幫助。
作用機轉（Mechanism of Action）
T 細胞受體活化造成細胞內鈣的釋放，鈣接著與 calmodulin 結合並活化 calcineurin（見第 129 章）。此 calcineurin 複合體使存在於細胞質中的活化 T 細胞核因子（nuclear factor of activated T cells, NFATc）去磷酸化，使其得以遷移進入細胞核，並與其核內對應物 NFATn 結合。此複合體為發炎性細胞激素（如 IL-2）的轉錄因子。IL-2 受體亦因此過程而上調。
Cyclosporine 與 cyclophilin 結合，後者是名為 immunophilins 之細胞質內蛋白家族的成員。此複合體阻斷 NFATc 的去磷酸化以及隨後 IL-2 與 IL-2 受體的上調，導致表皮中 CD4+ 與 CD8+（細胞毒性）T 細胞的減少。
劑量（Dosages）
Cyclosporine 最好以短期方式使用（<6–12 個月），以相對快速地控制乾癬的惡化，並提供病人現行治療處方的替代方案（見第 8 章）。然而，在接受治療長達 2 年的乾癬病人已記錄到其安全性。將 cyclosporine 與 acitretin、methotrexate 或其他全身性藥劑（例如全身性免疫調節劑〔「生物製劑」〕）作為接續療法（sequential therapy）使用是合理的。在 cyclosporine 啟動乾癬清除之後，可開始使用替代藥物並推進至治療劑量。同時，cyclosporine 可每月減量 1 mg/kg/day，直至病人以替代的全身性藥劑維持治療。歷來 cyclosporine 的皮膚科最大劑量為 5 mg/kg/day，不過考量微乳劑劑型的生體可用率較高，應考慮以 4 mg/kg/day 為最大劑量。肥胖病人的劑量係依理想體重計算。
對於有嚴重惡化或頑固疾病的乾癬病人，cyclosporine 可自最大劑量開始，直至疾病顯著緩解。之後每 2 週減量 1 mg/kg/day，直至決定出最低有效維持劑量。對大多數疾病較為中度的病人，治療應自 2.5 mg/kg/day 開始，並每隔一週增加 0.5 至 1 mg/kg/day，直至見到臨床改善或達到 4–5 mg/kg/day 的最大劑量（視劑型而定）。若在最大劑量下 3 個月後未觀察到改善，則治療失敗，應予停用。
必須依表 130.3 所述，適當地監測病人是否發生高血壓與實驗室異常。若血清肌酸酐較基準值上升 >25%，應於 2 週內重新檢查該數值。若回到較基準值高 <25%，可以目前劑量繼續治療。然而，若該升高持續維持於該水準，劑量應減少 25%–50% 持續 1 個月，然後重新檢查血清肌酸酐。若仍較基準值高 >25%，則應停止治療，直至血清肌酸酐位於基準值的 10% 以內。屆時可考慮重新開始治療，但須以顯著較低的劑量。
主要副作用（Major Side Effects）
Cyclosporine 與各式各樣的不良作用相關，包括高血壓、腎功能障礙、高血脂、高血鉀、高尿酸血症、低血鎂、多毛症與牙齦增生（見表 130.5）。與短期療法相關的多數副作用在停藥後可逆。所有使用 cyclosporine 的乾癬病人中，有四分之一會發生高血壓，此通常輕微且可處理；dihydropyridine 類的鈣離子通道阻斷劑是建議的第一線降血壓藥物。Cyclosporine 對腎臟血管的直接血管收縮作用是短期高血壓發生的原因。Cyclosporine 引起的高血壓與時間及劑量皆相關。
現代保守的給藥指引已使絕大多數接受短期療法的病人免於顯著的腎臟損害。然而，即使在給藥與監測處方適當且實驗室檢查無異常的病人，組織學上仍已證實有腎間質纖維化。長期治療病人的腎臟切片檢體顯示不可逆的變化，包括腎小管萎縮、小動脈玻璃樣變性（arteriolar hyalinosis）、腎絲球廢棄（glomerular obsolescence）與間質纖維化。事實上，所有使用 cyclosporine >2 年的病人皆被顯示具有其中某些異常。
雖然使用高劑量與長期療程 cyclosporine 的移植受贈者有某些惡性腫瘤（例如淋巴瘤、皮膚鱗狀細胞癌）風險增加，但使用 cyclosporine 少於 2 年且採較低「皮膚科」劑量的皮膚疾病病人，並未觀察到有類似的風險。
適應症（Indications）
對於其他療法失敗或無法耐受的乾癬病人，以及疾病廣泛且具發炎性者，cyclosporine 可能有益。事實上，cyclosporine 已取得 FDA 核准用於三種「型」的乾癬：(1) 嚴重型；(2) 頑固型；以及 (3) 失能型。斑塊型乾癬的病人在與其他治療方式的輪替或接續處方中，亦可能自 cyclosporine 獲益。
Cyclosporine 用於異位性皮膚炎已被檢視，高比例的病人在治療下獲得改善；可惜的是，多數在停藥後 4 週內復發。Cyclosporine 的療效已在嚴重壞疽性膿皮症的病人中被確立；然而，部分臨床醫師偏好僅將 cyclosporine 用於特發性壞疽性膿皮症，主張當有已知的潛在病因時，治療最好針對後者（例如發炎性腸道疾病、骨髓化生不良）。極短期的 cyclosporine 已被用於 Stevens–Johnson 症候群與毒性表皮壞死溶解，以及其他嚴重皮膚不良反應如 DRESS（伴嗜酸性球增多與全身症狀之藥物反應，drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms）與 AGEP（急性泛發性發疹性膿疱症，acute generalized exanthematous pustulosis），結果令人期待。Cyclosporine 的多數其他用途則是基於軼事性證據。
禁忌症（Contraindications）
絕對禁忌症包括顯著的腎功能不全、未受控制的高血壓，以及對 cyclosporine 過敏。相對禁忌症包括年齡 <18 歲或 >64 歲、已受控制的高血壓，以及使用可能干擾 cyclosporine 代謝或惡化腎功能的藥物。若用於有顯著感染、近期接種活病毒疫苗（見表 128.9）或免疫缺乏症候群的病人，或與 methotrexate、光照療法或其他免疫抑制藥物併用時，必須謹慎。
於懷孕與哺乳期間的使用（Use in Pregnancy and Lactation）
與一般族群相比，cyclosporine 並未與主要胎兒畸形風險增加相關。懷孕期間的使用應僅於潛在益處明顯大於風險的例外病人加以考慮，並密切監測母體血壓與腎功能。Cyclosporine 會排入母乳，哺乳期間不應使用，因為對哺乳嬰兒有免疫抑制與可能致癌的風險。對於試圖與伴侶受孕的男性病人，並無停用 cyclosporine 的建議，而有關對女性生育力影響的可用資料有限。
藥物交互作用（Drug Interactions）
與 cyclosporine 產生交互作用的藥物於第 131 章討論。臨床醫師應依下列準則檢視病人的用藥清單，以尋找潛在的交互作用。一般而言，抑制 CYP3A4 路徑的藥物會增加 cyclosporine 的濃度，而 3A4 路徑的誘導劑則會因血清濃度較低而降低 cyclosporine 的效果。某些藥物會加強腎毒性，例如非類固醇抗發炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）、胺基醣苷類（aminoglycosides）、amphotericin B，以及其他各類抗生素（vancomycin、trimethoprim–sulfamethoxazole）。Cyclosporine 會降低 digoxin、lovastatin 與 prednisolone 的腎臟清除率。與血管收縮素轉換酶（angiotensin-converting enzyme, ACE）抑制劑、鉀補充劑與保鉀利尿劑併用時，高血鉀的風險增加。
表 130-3：全身性藥物的監測指引
表 130.3 全身性藥物的監測指引，由作者群所建議。
表 130-5：皮膚科所用全身性藥物的副作用
表 130.5 皮膚科所用全身性藥物的副作用。CHF，鬱血性心衰竭（congestive heart failure）；Derm，皮膚科的（dermatologic）；G6PD，葡萄糖-6-磷酸去氫酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase）；Endo，內分泌（endocrine）；ENT，耳鼻喉（ear, nose and throat）；esp.，尤其（especially）；GI，胃腸道（gastrointestinal）；GU，泌尿生殖（genitourinary）；Gyn，婦科（gynecologic）；Heme，血液（hematologic）；ID，感染症（infectious diseases）；Neuro，神經（neurologic）；Ob/Gyn，產科／婦科（obstetrical/gynecologic）；Ophtho，眼科（ophthalmologic）；Psych，精神科（psychiatric）；RA，類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis）；SCC，鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma）；TEN，毒性表皮壞死溶解（toxic epidermal necrolysis）。