Cyclosporine（CYCLOSPORINE）
歷史與劑型
- 為 11 個胺基酸組成的環狀肽，1970 年自土壤真菌 Tolypocladium inflatum 分離，1976 年發現具臨床免疫抑制作用。
- 1979 年在一項類風濕性關節炎試驗中，發現可改善乾癬性關節炎病人的皮膚乾癬。
- 兩種劑型：原始製劑（Sandimmune®）與預消化微乳劑（Neoral®，吸收更完全且一致）。
- 微乳劑劑型：膠囊（25 與 100 mg）或口服液（100 mg/ml）。
- 口服液可混柳橙汁或蘋果汁，但應避免葡萄柚汁，因其改變 cyclosporine 的代謝（見 Fig. 131.4）。
藥物動力學
- 微乳劑的生體可用率未知，但其血中峰值濃度比原始劑型高 40%–106%。
- 由 CYP3A4 路徑代謝，同時本身也是 CYP3A4 抑制劑。
- 主要經膽汁與糞便排除；僅 6% 以原型從尿液排出。
- 可測藥物濃度（11 小時 trough level），但治療範圍相對寬；當擔心藥物交互作用或不順從時測定有幫助。
機轉
- T 細胞受體活化 → 釋出細胞內鈣 → 結合 calmodulin 並活化 calcineurin（見第 129 章）。
- Calcineurin 複合體使細胞質中的 NFATc 去磷酸化，使其進入細胞核與核內對應體 NFATn 結合；此複合體為 IL-2 等發炎細胞激素的轉錄因子，並使 IL-2 受體上調。
- Cyclosporine 結合 cyclophilin（屬 immunophilins 之細胞質內蛋白家族），此複合體阻斷 NFATc 去磷酸化與後續 IL-2 及 IL-2 受體上調，使表皮中 CD4+ 與 CD8+（細胞毒性）T 細胞減少。
劑量
- 最好短期使用（<6–12 個月），用以較快控制乾癬爆發並作為現行治療的替代（見第 8 章）；但乾癬病人接受長達 2 年治療的安全性已有記錄。
- 可與 acitretin、methotrexate 或其他全身性藥物（如生物製劑）採序列治療（sequential therapy）：
- cyclosporine 誘導乾癬清除後開始替代藥物並加到治療劑量。
- 同時 cyclosporine 可每月減 1 mg/kg/day，直到病人由替代的全身性藥物維持。
- 歷史上皮膚科最大劑量為 5 mg/kg/day；但微乳劑因生體可用率較高，應考慮以 4 mg/kg/day 為最大劑量。
- 肥胖病人以理想體重（ideal body weight）計算劑量。
- 嚴重爆發或頑固性乾癬：可自最大劑量起始直到疾病明顯緩解，之後每 2 週減 1 mg/kg/day，直到找出最小有效維持劑量。
- 多數中度疾病病人：自 2.5 mg/kg/day 起始，每隔一週增加 0.5 至 1 mg/kg/day，直到見到臨床改善或達最大劑量 4–5 mg/kg/day（依劑型而定）。
- 若在最大劑量下 3 個月無改善，即為治療失敗，應停藥。
監測（含血壓與腎功能）
- 必須依 Table 130.3 適當監測高血壓與檢驗異常的發生。
- 血中肌酸酐（serum creatinine）處理原則：
- 若比基線上升 >25%，應在 2 週內複檢。
- 若回到基線上升 <25%，可維持現行劑量繼續治療。
- 若持續維持在該升高水準，應減量 25%–50% 共 1 個月，然後再複檢肌酸酐。
- 若仍比基線高 >25%，應停藥直到肌酸酐回到基線值的 10% 以內；此時可考慮以顯著較低劑量重新開始。
主要副作用
- 多種不良作用：高血壓、腎功能不良、高血脂、高血鉀、高尿酸、低血鎂、多毛（hypertrichosis）、牙齦增生（gingival hyperplasia）（見 Table 130.5）。
- 短期治療的多數副作用在停藥後可逆。
- 四分之一使用 cyclosporine 的乾癬病人會發生高血壓，通常輕微且可處理；建議第一線降壓藥為 dihydropyridine 類鈣離子通道阻斷劑。
- 短期高血壓源自 cyclosporine 對腎血管的直接收縮作用；高血壓與時間及劑量皆相關。
- 現代保守的給藥指引已使絕大多數短期治療病人避免顯著腎損傷。
- 但即使在適當劑量與監測下、檢驗值正常者，組織學上仍可見腎間質纖維化。
- 長期治療病人腎臟活檢顯示不可逆變化：腎小管萎縮、小動脈玻璃樣變（arteriolar hyalinosis）、腎小球廢棄（glomerular obsolescence）、間質纖維化。事實上，所有使用超過 2 年者都被發現有部分上述異常。
- 移植病人使用高劑量、長療程有特定惡性腫瘤風險增加（如淋巴瘤、皮膚鱗狀細胞癌）；但皮膚病病人使用 <2 年、且用較低的「皮膚科」劑量者，未觀察到類似風險。
適應症
- 對其他療法失敗或無法耐受的乾癬病人，以及廣泛發炎性疾病者有益。
- FDA 核准三「型」乾癬：(1) 嚴重（severe）；(2) 頑固（recalcitrant）；(3) 造成失能（disabling）。
- 斑塊型乾癬病人亦可能從與其他模式的輪替或序列治療中受益。
- 異位性皮膚炎：高比例病人改善，但多數在停藥 4 週內復發。
- 嚴重壞瘡性膿皮症（pyoderma gangrenosum）療效已確立；但部分臨床醫師僅偏好用於原發性（idiopathic）者，認為若有已知潛在病因（如發炎性腸道疾病、骨髓分化不良），治療應針對該病因。
- 極短期使用於 Stevens–Johnson 症候群與毒性表皮壞死症，以及其他嚴重皮膚不良反應如 DRESS 與 AGEP（急性泛發性發疹性膿疱症），結果令人期待。
- 其他多數用途皆基於個案軼事性證據。
禁忌
- 絕對禁忌：顯著腎功能不良、未受控制的高血壓、對 cyclosporine 過敏。
- 相對禁忌：年齡 <18 歲或 >64 歲、已控制的高血壓、使用可能干擾 cyclosporine 代謝或惡化腎功能的藥物。
- 下列情況須小心：顯著感染、近期接種活病毒疫苗（見 Table 128.9）或免疫缺乏症候群，或與 methotrexate、光療或其他免疫抑制藥物併用。
懷孕與哺乳
- 與一般族群相比，未發現主要胎兒畸形風險增加。
- 懷孕期使用僅應考慮於潛在效益明顯遠大於風險的例外病人，並密切監測母體血壓與腎功能。
- 會分泌至乳汁，哺乳期不應使用，因對哺乳嬰兒有免疫抑制與可能致癌風險。
- 男性病人與伴侶嘗試受孕時無需停藥；對女性生育力影響的資料有限。
藥物交互作用
- 詳見第 131 章。臨床醫師應以下列原則檢視病人用藥清單：
- 抑制 CYP3A4 路徑的藥物會提高 cyclosporine 濃度。
- 誘導 CYP3A4 路徑的藥物會因血中濃度下降而降低 cyclosporine 效果。
- 增強腎毒性的藥物：NSAIDs、aminoglycosides、amphotericin B，以及其他抗生素（vancomycin、trimethoprim–sulfamethoxazole）。
- Cyclosporine 會降低 digoxin、lovastatin、prednisolone 的腎清除率。
- 與 ACE 抑制劑、鉀補充劑、保鉀型利尿劑併用會增加高血鉀風險。
表 130-3：作者建議之全身用藥監測指引。