Methotrexate（METHOTREXATE）
葉酸類似物 methotrexate（MTX）對乾癬的療效在 1950 年代早期即被注意到，但直到 1960 年代才取得 FDA 核准。MTX 使用起來並不困難，且口服投與可達到不受食物攝取影響的可靠血中濃度。MTX 廣泛分布於全身，但穿透血腦障壁的能力不佳。
服用後 1 小時內，分布與主動的細胞攝取即已完成。血漿中的 MTX 有 50% 與蛋白質結合，並不可逆地與其所抑制的酵素 dihydrofolate reductase 結合。到 4 小時，腎臟已排出該藥物的血漿部分。在接下來的 10–27 小時，藥物自身體組織緩慢釋出。
作用機轉（Mechanism of Action）
Dihydrofolate reductase（DHFR）將 dihydrofolate 轉換為 tetrahydrofolate（完全還原型葉酸；見圖 127.6），後者是合成 thymidylate 與嘌呤核苷酸所必需的輔因子，而這些又是 DNA/RNA 合成所需。MTX 競爭性地抑制 DHFR，不過此抑制可藉由同時投與葉酸而至少部分減輕。MTX 亦在下游對 thymidylate synthetase 產生部分可逆的抑制，於 S 期抑制細胞分裂。
雖然原先認為其抑制角質形成細胞增生，但更可能的是 MTX 抑制免疫活性細胞中的 DNA 合成。MTX 亦透過其他機轉減少發炎。舉例而言，藉由抑制 aminoimidocarboxyamido-ribonucleotide
transformylase，MTX 增加強效抗發炎媒介物腺苷（adenosine）的局部組織濃度。藉由抑制 methionine synthase，MTX 減少促發炎媒介物 S-adenyl methionine 的產生。
劑量（Dosages）
MTX 用於皮膚科與風濕病學疾病時，係以每週一次、最高 30 mg 的劑量投與。腫瘤科醫師可能開立每 1 至 4 週 20–40 mg/m 並搭配 folinic acid 解救療法。歷來 MTX 是在 24 小時內分三次投與（第 1 天上午 8 點與晚上 8 點，第 2 天上午 8 點）。就細胞週期動力學的觀點而言，分次給藥處方有其理論上的優點。然而，由於臨床結果相同，目前建議單次給藥，因其較容易且（對病人與藥師而言）較不易混淆。應告誡病人務必嚴格遵守給藥時程，因為較頻繁的給藥更有可能產生重大的血液學併發症，並可能增加肝纖維化的風險。由於劑量 >15 mg 的口服 MTX 吸收可能受損，對需要較高劑量的病人可將每週劑量拆成兩次投與。對於無法耐受口服 MTX 的病人可採非經腸道投與（肌肉或皮下），部分臨床醫師亦主張用於胃腸道吸收可能減少的紅皮症病人，或當順從性成為問題時。此外，除了胃腸道副作用的發生率較低，皮下 MTX 可能療效更佳。病灶內注射 MTX 的使用於第 108 章回顧。
MTX 有 2.5 mg 錠劑，治療可自 2.5–5 mg 的試驗劑量開始，一週後追蹤含血小板計數的 CBC 與肝臟生化檢查。此試驗劑量可考慮用於較高風險的病人（例如腎功能降低、高血脂、潛在的藥物–藥物交互作用）。在低風險病人，治療可自每週 10 至 15 mg 開始，並每 2–4 週逐步增加 2.5 至 5 mg，直至以最小毒性獲得令人滿意的結果。就非經腸道投與而言，有預充填針筒（7.5、10、15、20、25 mg）與 2 ml 小瓶（25 mg/ml）可供使用。實驗室監測 — 含血小板計數的 CBC 與肝臟生化檢查 — 可於開始治療後 1–3 週以及每次劑量調升之後施行（見表 130.3）。一旦疾病獲得控制至少 1–2 個月，可將 MTX 每 1–2 週減量 2.5 mg，至仍能維持疾病控制的最低劑量。乾癬常用的每週劑量為 10–15 mg，不過高達每週 25 mg 的劑量亦不罕見，惟腎功能不全的病人除外。
改編自參考文獻 33。
主要副作用（Major Side Effects）
MTX 最重要的副作用包括全血球減少與肝毒性（見表 130.5）。全血球減少通常較早發生，相較之下肝纖維化與肝硬化可能需要數年才發生，並與較高的累積劑量相關。肝毒性的風險因子已充分確立（表 130.12）。在開立 MTX 之前，應查閱詳細討論此議題的參考資料，並對具風險因子的病人考慮諮詢肝臟科醫師。
雖然偵測肝纖維化的黃金標準仍是肝臟切片，但此侵入性處置具有風險，且在開始使用 MTX 之前已不再常規施行（見表 130.3）。可施行一組血清生物標記與影像學檢查來評估肝纖維化（表 130.13）。評估 methotrexate 肝毒性的篩檢流程亦已被發展出來（圖 130.7），並將病人是否具有肝毒性的風險因子納入考量（見表 130.12）。
MTX 可能發生光敏感，病人應採取適當的防曬預防措施（見第 21 章）。胃腸道不耐受常可藉由併用葉酸療法（依症狀每日口服 1–5 mg）而減輕。其他 MTX 誘發的副作用包括加速的類風濕（皮膚）結節形成（rheumatoid nodulosis），以及可逆的淋巴增生性疾患。當使用極高劑量時，MTX 可能造成可逆的精子過少症（oligospermia）。
藥物適應症（Drug Indications）
MTX 已取得 FDA 核准用於乾癬；然而，它主要用於疾病嚴重、使人衰弱或頑固的個體。其他對 MTX 有反應的疾患包括皮肌炎與淋巴瘤樣丘疹病（lymphomatoid papulosis）。值得注意的是，毛髮紅糠疹（pityriasis rubra pilaris）通常需要高達乾癬典型劑量兩倍的劑量，而 PLEVA 則常對小劑量 MTX（2.5–5 mg/week）有反應。Methotrexate 亦可用作「類固醇節省」藥劑，而在年長者中，每週一次 MTX 的單一療法是治療大疱性類天疱瘡的一種選項。
禁忌症（Contraindications）
MTX 的絕對禁忌症為懷孕與哺乳。相對禁忌症包括顯著的肝臟疾病、肝酵素升高與過量飲酒。存在活動性感染或免疫缺乏，以及近期內有懷孕意願，皆為 MTX 療法的相對禁忌症。若用於腎功能降低的病人，必須謹慎並顯著減少劑量。在年長者，血清肌酸酐濃度可能具有欺騙性地偏低，而未反映真實的腎功能。
於懷孕與哺乳期間的使用（Use in Pregnancy and Lactation）
MTX 是墮胎劑與致畸胎物，懷孕期間不應使用。美國兒科醫學會認為 MTX 在哺乳時屬禁忌，因為有免疫抑制、生長遲滯與致癌的疑慮。女性與男性病人在嘗試受孕之前，皆應停用 MTX 至少三個月。
藥物交互作用（Drug Interactions）
會升高 MTX 血中濃度的藥物包括 NSAIDs、水楊酸鹽類（salicylates）、磺胺類、chloramphenicol、phenothiazines、phenytoin 與四環黴素類。Dipyridamole 與 probenecid 增加 MTX 的細胞內蓄積。Trimethoprim、磺胺類與 dapsone 亦抑制葉酸代謝路徑（見第 127 章），併用時顯著增加全血球減少的風險。然而，據報告 MTX 與用於肺囊蟲肺炎（Pneumocystis jirovecii pneumonia, PCP）預防之減量 trimethoprim–sulfamethoxazole 的併用耐受性良好。全身性類視色素與酒精與 MTX 併用時可能造成協同性的肝臟損害。
圖 130-7：Methotrexate 相關肝毒性的監測指引
圖 130.7 Methotrexate 相關肝毒性的監測指引。GI，腸胃科（gastroenterology）；VCTE，振動控制暫態彈性造影（vibration-controlled transient elastography）。改編自 Menter A, Gelfand JM, Connor C, et al. Joint American Academy of Dermatology-National Psoriasis Foundation guidelines of care for the management of psoriasis with systemic nonbiologic therapies. J Am Acad Dermatol 2020;82:1445–86.
表 130-3：全身性藥物的監測指引
表 130.3 全身性藥物的監測指引，由作者群所建議。
表 130-5：皮膚科所用全身性藥物的副作用
表 130.5 皮膚科所用全身性藥物的副作用。CHF，鬱血性心衰竭（congestive heart failure）；Derm，皮膚科的（dermatologic）；G6PD，葡萄糖-6-磷酸去氫酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase）；Endo，內分泌（endocrine）；ENT，耳鼻喉（ear, nose and throat）；esp.，尤其（especially）；GI，胃腸道（gastrointestinal）；GU，泌尿生殖（genitourinary）；Gyn，婦科（gynecologic）；Heme，血液（hematologic）；ID，感染症（infectious diseases）；Neuro，神經（neurologic）；Ob/Gyn，產科／婦科（obstetrical/gynecologic）；Ophtho，眼科（ophthalmologic）；Psych，精神科（psychiatric）；RA，類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis）；SCC，鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma）；TEN，毒性表皮壞死溶解（toxic epidermal necrolysis）。
表 130-11：白三烯素抑制劑
表 130.11 白三烯素抑制劑。LFTs，肝功能檢查（liver function tests）。
表 130-12：發生 methotrexate 肝毒性的風險因子
表 130.12 發生 methotrexate 肝毒性的風險因子。
表 130-13：肝纖維化的監測方法
表 130.13 肝纖維化的監測方法。若肝功能檢查、生化標記或影像學檢查顯示異常，建議諮詢腸胃科醫師。ALT，丙胺酸轉胺酶（alanine aminotransferase）；AST，天門冬胺酸轉胺酶（aspartate aminotransferase）；BMI，身體質量指數（body mass index）；GGT，γ-麩胺醯轉肽酶（γ-glutamyl transpeptidase）；NASH，非酒精性脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis）；PIIIP N-P，第 III 型前膠原的胺基端前肽（amino-terminal propeptide of type III procollagen）；PSA，乾癬性關節炎（psoriatic arthritis）；TIMP-1，金屬蛋白酶組織抑制因子 1（tissue inhibitor of metalloproteinase 1）；TTG，三酸甘油酯（triglycerides）。改編自參考文獻 36 與 37。