Methotrexate（METHOTREXATE）
歷史與藥物動力學
- 葉酸類似物 methotrexate（MTX）對乾癬有效在 1950 年代初被注意，但直到 1960 年代才獲 FDA 核准。
- 使用不困難，口服可達到可靠的血中濃度，且不受食物攝取影響。
- 廣泛分布全身，但穿越血腦障壁的能力差。
- 服藥後 1 小時內完成分布與細胞主動攝取。
- 血漿中 50% 與蛋白結合，並不可逆地結合其抑制的酵素 dihydrofolate reductase。
- 4 小時內腎臟已排除血漿部分的藥物；之後 10–27 小時，藥物由身體組織緩慢釋出。
機轉
- Dihydrofolate reductase（DHFR）將 dihydrofolate 轉為 tetrahydrofolate（完全還原的葉酸；見 Fig. 127.6），後者是合成 thymidylate 與 purine nucleotides 的必需輔因子，而這些又是 DNA/RNA 合成所需。
- MTX 競爭性抑制 DHFR；此抑制可藉同時給予葉酸至少部分減輕。
- MTX 亦對下游 thymidylate synthetase 產生部分可逆的抑制，在 S 期抑制細胞分裂。
- 原本認為抑制角質細胞增生，但更可能是抑制免疫活性細胞的 DNA 合成。
- 其他減少發炎的機轉：
- 抑制 aminoimidocarboxyamido-ribonucleotide transformylase → 提高局部組織中強效抗發炎介質 adenosine 的濃度。
- 抑制 methionine synthase → 減少促發炎介質 S-adenyl methionine 的產生。
劑量
- 皮膚科與風濕科疾病：每週一次給藥，最高 30 mg。
- 腫瘤科可能每 1 至 4 週給 20–40 mg/m 並以 folinic acid 救援（原文單位如此）。
- 歷史上曾採 24 小時內分三次給藥（第 1 天早上 8 點與晚上 8 點、第 2 天早上 8 點）；就細胞週期動力學有理論優勢，但因臨床結果相同，目前建議單次給藥（對病人與藥師都較簡單、較不易混淆）。
- 必須嚴格告誡病人虔守給藥時程：給藥過於頻繁極可能造成重大血液學併發症，並可能增加肝纖維化風險。
- 口服劑量 >15 mg 時吸收可能受損，需較高劑量者可將每週劑量分兩次給。
- 無法耐受口服者可用注射給藥（肌肉或皮下）；部分臨床醫師也主張用於腸胃吸收可能下降的紅皮症病人，或順從性有問題時。
- 皮下 MTX 除腸胃副作用發生率較低外，療效可能也較好。
- 病灶內 MTX 見第 108 章。
起始與調整
- 劑型：2.5 mg 錠。
- 治療可先以 2.5–5 mg 試驗劑量開始，一週後檢查 CBC 含血小板與肝功能組套。
- 此試驗劑量可考慮用於較高風險病人（如腎功能下降、高血脂、潛在藥物交互作用）。
- 低風險病人：可自每週 10 至 15 mg 開始，每 2–4 週增加 2.5 至 5 mg，直到取得滿意結果且毒性最小。
- 注射劑型：預充填針筒（7.5、10、15、20、25 mg）與 2 ml 小瓶（25 mg/ml）。
- 檢驗監測（CBC 含血小板與肝功能組套）可在開始後 1–3 週、以及每次劑量提升後進行（見 Table 130.3）。
- 疾病控制至少維持 1–2 個月後，可每 1–2 週減 2.5 mg，減至仍能維持疾病控制的最低劑量。
- 乾癬常用每週劑量為 10–15 mg；除腎功能不足者外，每週用到 25 mg 也不算少見。
主要副作用
- 最重要：全血球低下（pancytopenia）與肝毒性（見 Table 130.5）。
- 全血球低下通常較早出現；相較之下肝纖維化與肝硬化可能需數年發生，且與較高累積劑量相關。
- 肝毒性危險因子已明確建立（Table 130.12）；開立前應回顧詳細討論此議題的文獻，有危險因子者可考慮會診肝膽科。
- 偵測肝纖維化的黃金標準仍是肝臟活檢，但此侵入性檢查有風險，已不再於開始 MTX 前常規執行（見 Table 130.3）。
- 可用血中生物標記組套與影像檢查評估肝纖維化（Table 130.13）。
- 已發展出評估 MTX 肝毒性的篩檢流程（Fig. 130.7），會納入病人是否具肝毒性危險因子（見 Table 130.12）。
- 光敏性可能發生，病人應採取適當防曬措施（見第 21 章）。
- 腸胃不適常可經同時給予葉酸緩解（依症狀每日口服 1–5 mg）。
- 其他：加速的類風濕性（皮膚）結節症（rheumatoid nodulosis）、可逆的淋巴增生性疾病。
- 極高劑量使用時可能造成可逆的精子稀少（oligospermia）。
適應症
- FDA 核准用於乾癬；但主要用於嚴重、造成失能或頑固性疾病者。
- 其他有反應的疾病：皮肌炎、淋巴瘤樣乳突症（lymphomatoid papulosis）。
- 注意：毛髮紅色糠疹（pityriasis rubra pilaris）常需乾癬典型劑量的兩倍；而 PLEVA 常對小劑量 MTX（2.5–5 mg/week）有反應。
- 亦可作為省類固醇藥；年長者以每週 MTX 單一療法為水泡性類天疱瘡（bullous pemphigoid）的一個選項。
禁忌
- 絕對禁忌：懷孕、哺乳。
- 相對禁忌：顯著肝臟疾病、肝酵素升高、過量飲酒；活動性感染或免疫缺乏、以及近期有懷孕計畫。
- 腎功能下降者須小心並顯著減量。
- 年長者的血中肌酸酐值可能偏低而具誤導性，未能反映真實腎功能。
懷孕與哺乳
- MTX 為墮胎劑（abortifacient）與致畸物，懷孕期不應使用。
- 美國小兒科學會認為哺乳期禁用，因擔憂免疫抑制、生長遲滯與致癌性。
- 男女病人在嘗試受孕前皆應停用 MTX 至少三個月。
藥物交互作用
- 提高 MTX 血中濃度者：NSAIDs、salicylates、sulfonamides、chloramphenicol、phenothiazines、phenytoin、tetracyclines。
- Dipyridamole 與 probenecid 增加 MTX 的細胞內蓄積。
- Trimethoprim、sulfonamides、dapsone 亦抑制葉酸代謝路徑（見第 127 章），併用會顯著增加全血球低下風險。
- 但用於 Pneumocystis jirovecii 肺炎（PCP）預防之減量 trimethoprim–sulfamethoxazole 與 MTX 併用，曾報告耐受良好。
- 全身性 retinoids 與酒精與 MTX 併用可能造成協同性肝損傷。
圖 130-7：Methotrexate 相關肝毒性的監測指引。GI，腸胃科；VCTE，vibration-controlled transient elastography。
表 130-12：發生 methotrexate 肝毒性的危險因子。