Thalidomide 與 Lenalidomide（THALIDOMIDE AND LENALIDOMIDE）
鮮少有藥物像 thalidomide 這般惡名昭彰。它最初於 1950 年代在歐洲作為鎮靜／安眠藥引入，常被用來控制懷孕期間的晨吐，因而被開立給數千名懷孕婦女，造成悲劇性的結果。到 1961 年，thalidomide 因與數千名出生時患有海豹肢症（phocomelia，四肢嚴重發育不全）的嬰兒有關聯而在全球下架。在下架當時，thalidomide 從未取得 FDA 核准於美國使用。1960 年代中期，隨著有報告指出 thalidomide 對痲瘋性結節性紅斑（erythema nodosum leprosum, ENL）的症狀提供顯著緩解，對此藥物的興趣再度興起。Thalidomide（Thalomid®）於 1997 年取得 FDA 核准用於治療 ENL，此後已成功用於各種發炎性皮膚病況。Lenalidomide（Revlimid®）是第二代 thalidomide 類似物，自 2006 年上市以來已被用於治療如難治性皮膚型 LE 等皮膚疾患。
在美國，開立處方的醫師與調劑的藥師皆必須加入 FDA 強制的 THALOMID REMS® 計畫（www.thalomidrems.com）或 REVLIMID REMS® 計畫（www.revlimidrems.com）。這些計畫包含標準化的知情同意書、病人衛教資料包與監測要求。
Thalidomide 是一種親脂性、非極性的 piperidine-dione，吸收不良且高度與蛋白質結合。服用後 2–6 小時達血漿濃度高峰，吸收不受食物攝取影響。Thalidomide 的半衰期為 9 小時。雖然主要的降解路徑是非酵素性水解，該藥物亦由 CYP 酵素代謝。確切的排泄方式未知，但非經腎臟。
Thalidomide 與 lenalidomide 兩者皆具免疫調節、抗血管新生與抗腫瘤特性。與 thalidomide 相比，lenalidomide 對 T 細胞以及 IL-2 與 IFN-γ 的產生具有較大的作用。Lenalidomide 神經病變的風險極小，而鎮靜與便秘也遠較不常見。
與 cyclosporine 相比，多毛症顯著較少。Everolimus 是一種免疫抑制劑，作用機轉類似 sirolimus，並且亦具抗腫瘤作用（例如結節性硬化症複合體相關腫瘤、Kaposi 氏肉瘤）；其他副作用包括黏膜炎、腹瀉與肺毒性。ACE，血管收縮素轉換酶（angiotensin converting enzyme）；CSA，cyclosporine；siro，sirolimus；tacro，tacrolimus。
作用機轉（Mechanism of Action）
Thalidomide 與 lenalidomide 的確切作用機轉未知。然而，一般認為其對皮膚科疾病的抗發炎與免疫調節作用，主要是透過抑制 TNF 的釋放與活性。
劑量（Dosages）
THALOMID REMS® 與 REVLAMID REMS® 計畫的一大重點是預防懷孕。治療前，具生育潛能的婦女必須已避孕 1 個月，並於第一次給藥前 24 小時內有陰性的血清懷孕試驗。若最初的病史或理學檢查顯示周邊神經系統疾病，應尋求神經科諮詢。監測指引列於表 130.3。
Thalidomide 有 50、100、150 與 200 mg 膠囊。給藥處方將依特定疾病與嚴重度而異。與抗痲瘋化學療法併用時，ENL 的劑量範圍為 100 至 400 mg/day（詳見仿單）。HIV 相關口腔口瘡（aphthae）與嗜中性球性皮膚病的劑量一般為 100 mg/day。鎮靜是最常見的劑量限制性副作用，即使在 50 mg/day 也相當常見。Lenalidomide 有 2.5、5、10、15、20 與 25 mg 膠囊。治療皮膚疾病的劑量通常為每日 5 至 10 mg。
具頑固性盤狀或 SCLE 病灶的病人，以 thalidomide 治療可達 75%–90% 的清除率（圖 130.9）。起始劑量 50–100 mg/day，於見到臨床效果後（通常在 2 週內）隨即減量至 25–50 mg/day。SLE 的急性皮膚病灶有高達 90% 的緩解率，但需要較高的劑量與較長的治療期間才會注意到結果。對某些病人，可使用間歇性療程的 thalidomide（為期 2–3 個月）來清除病灶，並同時給予抗瘧藥作為維持療法。
主要副作用（Major Side Effects）
在妊娠第 21–36 天期間單次服用 thalidomide 即產生 100% 的先天缺陷發生率（見表 130.5）。鎮靜是遠遠最常見的不良副作用，可能必須於夜間給藥並逐步調升劑量。便秘亦常見。可能發生永久性神經損傷（主要為感覺神經病變），且長期治療較為常見。在治療前和／或治療期間可能需要測量感覺神經動作電位振幅（sensory nerve action potential amplitudes, SNAP）。可能發生無月經與原發性卵巢衰竭。
嚴重白血球減少、剝脫性紅皮症與 TEN 是 thalidomide 治療罕見的後果。已有描述一種 HIV 陽性病人特有的過敏反應。常見的皮膚科副作用包括指甲易脆、皮膚乾燥、搔癢與手掌發紅。偶爾可發生周邊水腫。血管血栓罕見，除非病人同時接受皮質類固醇。
除了致畸胎性之外，lenalidomide 可造成顯著的嗜中性球低下與血小板低下，需要如表 130.3 所述的密切監測。亦曾觀察到肝毒性。雖然 lenalidomide 通常不見神經病變，但可能發生靜脈與動脈血栓栓塞，主要由深部靜脈血栓與肺栓塞組成。建議進行血栓預防，其選擇（例如低劑量 ASA、直接作用口服抗凝血劑）依病人的風險因子而定。亦有報告嚴重藥物疹，包括 Stevens–Johnson 症候群。
適應症（Indications）
Thalidomide 已獲 FDA 核准且對 ENL（第 II 型痲瘋反應）有 99% 的效果，惟對第 I 型痲瘋反應無效。多年來已出現 thalidomide 的各種仿單標示外用途，包括皮膚型 LE（見上文）、結節性癢疹（prurigo nodularis）、光化性癢疹（actinic prurigo）與口瘡性口炎。雖然 HIV 相關黏膜潰瘍以及與嗜中性球性皮膚病（包括 Behçet 氏病）相關的口瘡對 thalidomide 反應迅速，但停藥後潰瘍會迅速復發。奇特的是，周邊神經病變發生率最高者是在結節性癢疹的病人中觀察到。
Lenalidomide 目前獲 FDA 核准用於濾泡型或被套細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤與 5q 缺失骨髓化生不良症候群。利用其神經病變風險降低的優點，lenalidomide 已被用於治療與 thalidomide 類似的一群皮膚疾病，包括嚴重難治性皮膚型 LE、慢性光化性皮膚炎與結節性癢疹。由於其與單株免疫球蛋白病（monoclonal gammopathy）的關聯，lenalidomide 亦被用於治療硬化性黏液水腫（scleromyxedema）。
禁忌症（Contraindications）
Thalidomide 與 lenalidomide 療法的絕對禁忌症包括對藥物敏感、懷孕，以及就 thalidomide 而言，既存的周邊神經病變。具生育潛能的婦女
圖 130-9：以 thalidomide 治療盤狀紅斑性狼瘡的改善
圖 130.9 以 thalidomide 治療盤狀紅斑性狼瘡的改善。A 基準。B 治療後紅斑與鱗屑痂顯著減少。由 Jeffrey Callen, MD 提供。
表 130-3：全身性藥物的監測指引
表 130.3 全身性藥物的監測指引，由作者群所建議。
表 130-5：皮膚科所用全身性藥物的副作用
表 130.5 皮膚科所用全身性藥物的副作用。CHF，鬱血性心衰竭（congestive heart failure）；Derm，皮膚科的（dermatologic）；G6PD，葡萄糖-6-磷酸去氫酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase）；Endo，內分泌（endocrine）；ENT，耳鼻喉（ear, nose and throat）；esp.，尤其（especially）；GI，胃腸道（gastrointestinal）；GU，泌尿生殖（genitourinary）；Gyn，婦科（gynecologic）；Heme，血液（hematologic）；ID，感染症（infectious diseases）；Neuro，神經（neurologic）；Ob/Gyn，產科／婦科（obstetrical/gynecologic）；Ophtho，眼科（ophthalmologic）；Psych，精神科（psychiatric）；RA，類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis）；SCC，鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma）；TEN，毒性表皮壞死溶解（toxic epidermal necrolysis）。
表 130-15：Sirolimus（rapamycin；Rapamune®）與 tacrolimus（Prograf®）
表 130.15 Sirolimus（rapamycin；Rapamune®）與 tacrolimus（Prograf®）。
在使用 thalidomide 與 lenalidomide 兩者時，皆必須同意採用高度有效的避孕方法（例如同時使用兩種可靠的避孕形式）。服用這些藥物且其女性伴侶具生育潛能的男性，必須全程使用保險套（即使已接受輸精管結紮），同時其伴侶採用額外的一種避孕方式（口服或屏障式）。兩種藥物的相對禁忌症包括顯著的肝或腎疾病、神經疾病病史、鬱血性心衰竭、高血壓、便秘與甲狀腺功能低下。在具有易感病況（例如抗磷脂抗體、骨髓瘤）的病人，血栓的風險可能增加，尤其是使用 lenalidomide 時。接受抗瘧藥的個體應繼續使用，因為據報告這些藥物可抑制血小板凝集與黏附。
Thalidomide 與 lenalidomide 不應用於懷孕婦女。在哺乳的母親亦以避免使用這兩種藥物為宜。有關男性生育力的資料有限，但動物研究曾報告睪丸退化。迄今，在女性生育力的動物研究中未觀察到不良影響。
Thalidomide 可能放大酒精、巴比妥類、chlorpromazine 與 reserpine 的鎮靜作用。任何會顯著誘導 CYP3A4 酵素的藥物皆可能降低荷爾蒙避孕的效果，增加懷孕的可能性，並因而增加致畸胎性。Lenalidomide 可能升高 digoxin 的濃度，因此建議監測血漿濃度。與 lenalidomide 併用促血栓形成藥劑（例如雌激素、IVIg、erythropoietin）的病人，血栓栓塞的風險可能增加。
其他有關「可用特定全身性藥物治療之精選皮膚疾患」與「Methotrexate — 對具生育潛能病人的諮商」的圖與表，可於我們的電子書中取得（存取碼見封面內頁）。