Thalidomide 與 Lenalidomide
歷史
- 少有藥物像 thalidomide 這樣惡名昭彰。1950 年代在歐洲作為鎮靜／安眠藥引入，常用來控制懷孕期晨吐，因此被開給數千名孕婦，結果慘烈。
- 1961 年因與數千名嬰兒出生時的海豹肢症（phocomelia，四肢嚴重發育不全）相關，全球撤市。撤市當時 thalidomide 從未取得美國 FDA 核准。
- 1960 年代中期因報告顯示能顯著緩解痲瘋性紅斑結節（erythema nodosum leprosum, ENL）症狀而重新受到注意。
- Thalidomide（Thalomid®）1997 年獲 FDA 核准治療 ENL，之後成功用於多種發炎性皮膚疾病。
- Lenalidomide（Revlimid®）為第二代 thalidomide 類似物，2006 年上市後用於治療頑固性皮膚型 LE 等皮膚疾病。
REMS 規範
- 在美國，開藥醫師與調劑藥師都必須加入 FDA 強制的 THALOMID REMS®（www.thalomidrems.com）或 REVLIMID REMS®（www.revlimidrems.com）計畫。
- 這些計畫包含標準化知情同意書、病人教育包與監測要求。
藥物動力學與兩藥比較
- Thalidomide 為親脂、非極性 piperidine-dione，吸收差且高度與蛋白結合。
- 服藥後 2–6 小時達血漿峰值，吸收不受食物影響；半衰期 9 小時。
- 主要降解途徑為非酵素性水解，但亦由 CYP 酵素代謝。
- 確切排除途徑不明，但為非腎性。
- 兩藥皆具免疫調節、抗血管新生與抗腫瘤特性。
- Lenalidomide 相較 thalidomide 對 T 細胞與 IL-2、IFN-γ 生成的作用更強。
- Lenalidomide 神經病變風險極小，鎮靜與便祕也少見得多。
原文條列（排版斷裂，歸屬為 Table 130.15 的表註片段）
- 原文此處插入一段與 sirolimus／tacrolimus／everolimus 有關的文字，並非 thalidomide 段落內容，依原文平鋪保留、不自行分派：
「與 cyclosporine 相比多毛（hypertrichosis）明顯較少。Everolimus 是作用機轉類似 sirolimus 的免疫抑制劑，亦具抗腫瘤作用（如結節性硬化症相關腫瘤、Kaposi 氏肉瘤）；其他副作用包括黏膜炎、腹瀉與肺毒性。ACE，angiotensin converting enzyme；CSA，cyclosporine；siro，sirolimus；tacro，tacrolimus。」
機轉
- 兩藥確切機轉未知。
- 對皮膚疾病的抗發炎與免疫調節效果，一般認為主要透過抑制 TNF 的釋出與活性。
劑量
- THALOMID REMS® 與 REVLIMID REMS® 計畫的重點是預防懷孕：
- 治療前，有生育潛能的女性必須已避孕 1 個月，且在第一劑前 24 小時內有陰性的血清懷孕試驗。
- 若初始病史或理學檢查顯示周邊神經系統疾病，應尋求神經科會診。
- 監測指引見 Table 130.3。
- Thalidomide 劑型：50、100、150、200 mg 膠囊。給藥方案依疾病與嚴重度而異。
- ENL（與抗痲瘋化學治療併用）：100 至 400 mg/day（詳見藥品說明書）。
- HIV 相關口腔潰瘍與嗜中性球性皮膚病：一般為 100 mg/day。
- 鎮靜是最常見的劑量限制副作用，即使 50 mg/day 也相當常見。
- Lenalidomide 劑型：2.5、5、10、15、20、25 mg 膠囊。治療皮膚疾病的劑量典型為 5 至 10 mg daily。
- 頑固性圓盤狀或 SCLE 病灶：thalidomide 清除率達 75%–90%（Fig. 130.9）。
- 起始劑量 50–100 mg/day，見到臨床效果後（通常在 2 週內）減至 25–50 mg/day。
- SLE 的急性皮膚病灶：緩解率可達 90%，但需較高劑量與較長治療期才見效果。
- 部分病人可用間歇性 thalidomide 療程（2–3 個月）清除病灶，同時併用抗瘧藥並以其作為維持治療。
主要副作用
Thalidomide
- 妊娠第 21–36 天期間單一劑量即造成 100% 的先天缺陷發生率（見 Table 130.5）。
- 鎮靜是最常見的不良副作用，可能需改為睡前給藥並逐步調整劑量。
- 便祕亦常見。
- 可發生永久性神經損傷（主要為感覺神經病變），長期治療者較常見；治療前和／或治療期間可能需測量感覺神經動作電位振幅（sensory nerve action potential amplitudes, SNAP）。
- 可能出現無月經（amenorrhea）與原發性卵巢衰竭。
- 罕見後果：嚴重白血球低下、脫屑性紅皮症、TEN。
- 已描述 HIV 陽性病人特有的過敏性反應。
- 常見皮膚副作用：指甲脆裂、乾燥、搔癢、手掌發紅。
- 偶可出現周邊水腫。
- 血管栓塞不常見，除非病人同時接受皮質類固醇。
Lenalidomide
- 除致畸性外，可造成顯著嗜中性球低下與血小板低下，需依 Table 130.3 密切監測。
- 亦曾觀察到肝毒性。
- 雖典型不會有神經病變，但可發生靜脈與動脈血栓栓塞，主要為深層靜脈血栓與肺栓塞。
- 建議血栓預防，藥物選擇（如低劑量 ASA、直接作用口服抗凝劑）依病人危險因子決定。
- 亦有嚴重藥物疹包括 Stevens–Johnson 症候群的報告。
適應症
Thalidomide
- FDA 核准用於 ENL（第 II 型痲瘋反應），有效率 99%；但對第 I 型痲瘋反應無效。
- 多年來出現的 off-label 用途：皮膚型 LE（見上）、結節性搔癢症（prurigo nodularis）、日光性搔癢症（actinic prurigo）、口瘡性口腔炎（aphthous stomatitis）。
- HIV 相關黏膜潰瘍與嗜中性球性皮膚病（含 Behçet 病）相關口瘡對 thalidomide 反應迅速，但停藥後潰瘍很快復發。
- 有趣的是，周邊神經病變比率最高者為結節性搔癢症病人。
Lenalidomide
- 目前 FDA 核准用於濾泡性或被套細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、deletion 5q 骨髓分化不良症候群。
- 利用其神經病變風險較低的優勢，用於與 thalidomide 類似的皮膚疾病：嚴重頑固性皮膚型 LE、慢性日光性皮膚炎、結節性搔癢症。
- 因與單株免疫球蛋白症（monoclonal gammopathy）相關，亦用於治療硬化性黏液水腫（scleromyxedema）。
禁忌
- 絕對禁忌：對藥物過敏、懷孕；thalidomide 另加既有周邊神經病變。
- 有生育潛能的女性使用兩藥皆須同意採用高效避孕（例如同時使用兩種可靠避孕方式）。
- 服用這些藥物、且女性伴侶有生育潛能的男性必須使用保險套（即使已結紮），同時伴侶另採一種避孕方式（口服或屏障法）。
- 兩藥的相對禁忌：顯著肝或腎疾病、神經疾病病史、充血性心衰竭、高血壓、便祕、甲狀腺功能低下。
- 有易發傾向者（如抗磷脂抗體、骨髓瘤）血栓風險可能增加，尤其 lenalidomide。
- 正接受抗瘧藥者應繼續使用，因這些藥物曾被報告可抑制血小板凝集與附著。
懷孕與哺乳
- 孕婦不應使用；哺乳母親也以避免兩藥為宜。
- 男性生育力資料有限，但動物研究曾報告睪丸退化。
- 迄今動物研究中未觀察到對女性生育力的不良影響。
藥物交互作用
- Thalidomide 可能放大酒精、barbiturates、chlorpromazine、reserpine 的鎮靜作用。
- 任何顯著誘導 CYP3A4 酵素的藥物可能降低荷爾蒙避孕的效果，增加懷孕與致畸的可能性。
- Lenalidomide 可能提高 digoxin 濃度，建議監測血漿濃度。
- 同時使用促血栓藥物（如 estrogen、IVIg、erythropoietin）與 lenalidomide 者血栓栓塞風險可能增加。
圖 130-9：圓盤狀紅斑性狼瘡以 thalidomide 治療後的改善。A 基線；B 治療後紅斑與鱗屑—結痂顯著減少。