吸收（ABSORPTION）
改變藥物吸收的交互作用常導致血漿藥物濃度的劇烈變化。胃腸道 (GI tract) 內的藥物交互作用可造成吸收減少。這會降低生體可用率 (bioavailability)，亦即可進入全身循環的藥量，並導致血清濃度低於治療濃度。大多數改變胃腸道吸收之藥物交互作用的潛在機轉包括：(1) 形成使吸收減少的藥物複合物；(2) 胃內 pH 的改變；以及／或 (3) 胃腸蠕動的改變而改變通過時間。
會與其他藥物形成複合物的常見藥物包括制酸劑 (antacids)、sucralfate 與膽酸結合劑 (bile acid sequestrants，例如 cholestyramine、colestipol、colesevelam)（表 131.2）。多價陽離子（例如鈣 calcium，如乳製品中所含者、鋁 aluminum、鐵 iron 與鎂 magnesium）與 tetracyclines 或
fluoroquinolone 類抗生素之間會發生顯著的交互作用。例如，在服用一劑 aluminum hydroxide/magnesium hydroxide 制酸劑後 5–10 分鐘內攝入 ciprofloxacin，其吸收會減少 85%。只要在制酸劑或多價陽離子之前至少 2 小時或之後 6 小時給予 fluoroquinolone，即可輕易避免這些交互作用。Alendronate 以及其他處方用於預防及治療骨質疏鬆症 (osteoporosis) 的雙磷酸鹽類 (bisphosphonates)，會與陽離子及數種其他藥物形成複合物，因而進一步降低其原已偏低的口服吸收。然而，每週一次的給藥方式減少了雙磷酸鹽相關交互作用的機會。當 mycophenolate mofetil 與鐵劑併用時，可觀察到 mycophenolate mofetil 吸收顯著下降（圖 131.1）。
會提高胃內 pH 的藥物，例如質子幫浦抑制劑 (proton pump inhibitors)、制酸劑與 H 抗組織胺 (H antihistamines)，可能降低在酸性環境中吸收最佳之藥物的吸收，例如膠囊型 itraconazole 與 posaconazole。雖然 itraconazole 在胃內 pH 較低時吸收最佳，但與食物一起給予對達到高血漿濃度而言更為重要。值得注意的是，fluconazole 的吸收不受胃內 pH 變化的影響。同樣地，不建議將可提高胃內 pH 的藥物（見上文）與 atazanavir 及 raltegravir 併用。會影響胃腸蠕動的藥物，例如抗膽鹼藥物 (anticholinergic agents)，可能降低吸收的速率，但不影響吸收的程度。藥物吸收的整體減少具有較大的臨床意義。
某些藥物可能干擾受質藥物的腸肝再循環 (enterohepatic recirculation)。當受質被排入胃腸道時，第二種藥物可與其結合並阻止其被再吸收回
全身循環。已結合的受質藥物隨糞便排出，因而有效地縮短其半衰期。此現象的一個例子是同時給予 warfarin 與膽酸結合劑（例如 cholestyramine、colestipol、colesevelam），其中 warfarin 的半衰期被縮短。
P-glycoprotein (PGP)
膜結合型轉運系統也可能決定藥物的處置 (disposition)。這些轉運蛋白存在於多種組織中，並主動將藥物分子泵出細胞（外流 efflux）或泵入細胞（攝入 uptake）。PGP 是一種 ATP 依賴性的細胞膜醣蛋白，屬於 ATP-binding cassette 轉運蛋白超家族，主要作為外流幫浦 (efflux pump) 發揮功能（圖 131.2）。其他轉運蛋白包括有機陰離子與有機陽離子轉運蛋白。在人類中，多重抗藥性（multidrug resistance, MDR）基因（包括 MDR1）編碼作為藥物轉運蛋白的膜醣蛋白，因而影響藥物的吸收與排除。
高濃度的 PGP 存在於小腸的表淺柱狀上皮細胞、腎臟近端小管上皮細胞的頂端表面，以及肝細胞的膽小管膜 (biliary canalicular membrane)。PGP 也在血腦障壁 (blood–brain barrier)、睪丸、子宮與胎盤的微血管內皮細胞中被偵測到高濃度。了解這些轉運蛋白的生理調控，是設計策略以改善那些作為其受質之藥物治療效力的關鍵（表 131.3）。
這些膜結合型轉運系統似乎是作為保護身體免於有害物質的機制而發展出來的。PGP 似乎作為一個幫浦，藉由 ATP 水解所產生的能量驅動藥物自細胞膜或細胞質的外流。例如，胺基糖苷類抗生素 amikacin 與 tobramycin 無法有效地經口投予，或許是因為被 PGP 幫浦自小腸刷狀緣細胞主動外流。PGP 最顯著的特性是其能運輸種類繁多、且看似不具明顯共同結構特徵的化合物。PGP 的受質、抑制劑與誘導劑的範圍非常廣泛且持續擴增（表 131.3 與 131.4）。PGP 誘導劑的例子包括 dexamethasone、doxorubicin、phenobarbital、rifampin、trazodone 與 St. John’s wort。
由於 PGP 在腸道中阻斷吸收，這些醣蛋白應被視為「首渡效應 (first-pass effect)」的一部分。事實上，PGP 可為後續的細胞色素 P450 作用「鋪路」或作為其「守門員」。雖然代謝過程對腸道 CYP3A 酵素的抑制與誘導會直接造成藥物吸收的改變，但 PGP 的抑制與誘導主要影響藥物吸收的速率。若某一藥物同時是 PGP 與 CYP3A4 的受質（兩者在腸壁中位置十分接近），而加入的第二種藥物同時是 PGP 與 CYP3A4 的抑制劑（例如 erythromycin、ketoconazole），則第一種藥物將有較大量被吸收。由於 CYP3A4 受到抑制，較高濃度未被代謝的藥物將進入血液。PGP 阻斷的效應是「打開閘門」，使得後續 CYP3A4 抑制的作用被放大。
PGP 是血腦障壁的重要組成，具活性的 PGP 會阻止藥物進入腦部。有人提出，較新型抗組織胺不會造成嗜睡的原因
在於 PGP 的活性作為阻擋中樞神經系統穿透的屏障。這意味著 PGP 抑制劑（見表 131.4）可能與這些抗組織胺產生交互作用，使其腦部濃度增加，並隨之增加嗜睡。
證據亦指出，腸道 PGP 在 cyclosporine 的首渡排除中扮演重要角色，可能是作為吸收的速率限制步驟。腸道 CYP3A4 被認為扮演較次要的角色。然而，CYP3A4 與 PGP 在腸壁中組織分布與受質專一性的重疊，使得要界定某些藥物交互作用的精確機轉、並預測特定藥物組合的血漿濃度變得困難。此外，CYP3A4 與 PGP 在藥物交互作用中的參與並非總是互補的。
圖 131-1：Mycophenolate 的代謝。
圖 131.1 Mycophenolate 的代謝。Mycophenolate 被水解為 mycophenolic acid (MPA)。在肝臟進行葡萄醣醛酸化 (glucuronidation) 後，無活性的 MPA glucuronide (MPAG) 經由膽酸分泌被排入腸道。在腸道中，細菌移除 glucuronide 鏈以產生活性分子 MPA，隨後其經腸壁被再吸收。Cyclosporine 藉由抑制 MPAG 的膽汁排泄而損害 MPA 的腸肝再循環（因而降低 MPA 濃度），而 tacrolimus 則可能抑制 UDP-glucuronyl transferase（因而提高 MPA 濃度）。
圖 131-2：P-glycoprotein。
圖 131.2 P-glycoprotein。這是一種 ATP 依賴性的細胞膜醣蛋白，作為藥物轉運蛋白發揮功能，因而同時影響藥物的吸收與排除。由 Ian Worpole 提供。
表 131-2：降低受質療效的藥物交互作用。
表 131.2 降低受質療效的藥物交互作用。此外，膽酸結合劑（例如 cholestyramine、colestipol、colesevelam）會大幅降低 furosemide 與 thiazide 類利尿劑的胃腸道吸收。GI，胃腸道；SSRI，選擇性血清素回收抑制劑。
表 131-3：P-glycoprotein 受質。
表 131.3 P-glycoprotein 受質。
表 131-4：P-glycoprotein 的抑制劑。
表 131.4 P-glycoprotein 的抑制劑。