吸收（Absorption）
- 改變藥物吸收的交互作用常導致血漿藥物濃度劇烈變化。
- 腸胃道內的交互作用可造成吸收減少，降低生體可用率（進入全身循環的藥量），造成低於治療濃度的血清濃度。
- 三大機轉：(1) 形成藥物複合體而減少吸收；(2) 改變胃 pH；(3) 改變腸胃道蠕動而改變通過時間。
形成複合體
- 常見會與其他藥物形成複合體者：制酸劑、sucralfate、膽酸結合劑（cholestyramine、colestipol、colesevelam）。
- 多價陽離子（如鈣[含乳製品]、鋁、鐵、鎂）與 tetracyclines 或 fluoroquinolone 抗生素間有顯著交互作用。
- 例：在服用 aluminum hydroxide/magnesium hydroxide 制酸劑後 5–10 分鐘內服用 ciprofloxacin，其吸收減少 85%。
- 這些交互作用可輕易避免：fluoroquinolone 至少在制酸劑或多價陽離子「前 2 小時」或「後 6 小時」給予。
- Alendronate 與其他用於預防與治療骨質疏鬆的 bisphosphonates 會與陽離子及數種其他藥物形成複合體，使其本就偏低的口服吸收更進一步下降。
- 但每週一次給藥降低了 bisphosphonate 相關交互作用的機會。
- Mycophenolate mofetil 與鐵劑併服時，觀察到 mycophenolate mofetil 吸收顯著下降。
胃 pH 與腸胃蠕動
- 提高胃 pH 的藥物（質子幫浦抑制劑、制酸劑、H 抗組織胺）可能降低在酸性環境中吸收最佳藥物的吸收，例如膠囊型 itraconazole 與 posaconazole。
- Itraconazole 雖在胃 pH 低時吸收最佳，但「與食物併服」對達到高血漿濃度更為重要。
- Fluconazole 的吸收不受胃 pH 變化影響。
- 同樣地，不建議將提高胃 pH 的藥物與 atazanavir 及 raltegravir 併用。
- 影響腸胃蠕動的藥物（如抗膽鹼藥）可能降低吸收「速率」但不影響吸收「程度」；整體吸收量的減少才較具臨床意義。
腸肝循環的干擾
- 某些藥物可能干擾受質藥物的腸肝循環：受質被排入腸胃道後，第二種藥物可與之結合而阻止其再吸收回全身循環。
- 結合後的受質藥物隨糞便排出，實質縮短其半衰期。
- 範例：warfarin 與膽酸結合劑（cholestyramine、colestipol、colesevelam）併用時，warfarin 的半衰期縮短。
P-glycoprotein（PGP）
- 膜結合型運輸系統亦決定藥物處置；這些運輸體存在於多種組織，主動將藥物分子泵出細胞（efflux）或泵入細胞（uptake）。
- PGP 為 ATP 依賴性細胞膜醣蛋白，屬 ATP-binding cassette 運輸體超家族，主要作為外排幫浦；其他運輸體包括有機陰離子與有機陽離子運輸體。
- 人類的多重抗藥性（MDR）基因（含 MDR1）編碼作為藥物運輸體的膜醣蛋白，因而同時影響藥物吸收與排除。
- 分布部位：小腸表淺柱狀上皮細胞、腎近曲小管上皮細胞頂面、肝細胞的膽小管膜；血腦障壁、睪丸、子宮與胎盤的微血管內皮細胞亦有高濃度。
- 這些膜結合運輸系統似乎是為保護身體免於有害物質而發展出來。PGP 作為幫浦，以 ATP 水解的能量驅動藥物自細胞膜或細胞質外排。
- 例：aminoglycoside 抗生素 amikacin 與 tobramycin 無法有效口服傳遞，可能因被 PGP 幫浦自小腸刷狀緣細胞主動外排。
- PGP 最顯著的特性是能運輸多樣、看似不具明顯共同結構特徵的化合物；其受質、抑制劑與誘導劑範圍極廣且持續擴增。
- PGP 誘導劑範例：dexamethasone、doxorubicin、phenobarbital、rifampin、trazodone、St. John’s wort。
- 與 CYP3A4 的關係
- 因 PGP 阻擋腸道吸收，這些醣蛋白應被視為「首渡效應（first-pass effect）」的一部分；PGP 可為後續 cytochrome P450 作用「鋪路」或扮演「守門員」。
- 腸道 CYP3A 酵素被抑制或誘導會直接改變藥物吸收；PGP 的抑制與誘導則主要影響藥物吸收的「速率」。
- 若某藥同時為 PGP 與 CYP3A4 的受質（兩者在腸壁中位置相近），再加入同時抑制 PGP 與 CYP3A4 的第二種藥（如 erythromycin、ketoconazole），則第一種藥被吸收的量會更多；因 CYP3A4 被抑制，更高濃度的未代謝藥物會進入血液。PGP 阻斷的效果等於「打開閘門」，使後續 CYP3A4 抑制的作用被放大。
- 血腦障壁：PGP 為血腦障壁的重要組成，活躍的 PGP 會阻止藥物進入腦部。
- 有人認為較新的抗組織胺不造成鎮靜，是因 PGP 活性作為進入中樞神經的屏障。
- 這意味著 PGP 抑制劑可能與這些抗組織胺交互作用，使其腦部濃度上升並伴隨鎮靜作用增加。
- Cyclosporine：證據顯示腸道 PGP 在 cyclosporine 的首渡排除中扮演重要角色，可能是吸收的速率限制步驟；腸道 CYP3A4 被認為角色較小。
- 但因 CYP3A4 與 PGP 在腸壁的組織分布與受質專一性重疊，難以界定某些交互作用的精確機轉，也難以預測特定藥物組合的血漿濃度；且 CYP3A4 與 PGP 在交互作用中的參與並非總是互補。
圖 131-2：P-glycoprotein。這是一種 ATP 依賴性細胞膜醣蛋白，作為藥物運輸體，因而同時影響藥物的吸收與排除。
表 131-2：降低受質藥物療效的藥物交互作用。此外，膽酸結合劑（cholestyramine、colestipol、colesevelam）會大幅降低 furosemide 與 thiazide 類利尿劑的腸胃道吸收。GI，腸胃道；SSRI，選擇性血清素回收抑制劑。