分布（DISTRIBUTION）
高度與蛋白結合（>90%）的藥物可能因分布的改變而造成交互作用。當一種藥物將另一種藥物自血漿蛋白結合位置置換下來時，被置換藥物的游離血清濃度會上升，其藥理效應亦隨之增強。然而，藥物的未結合分率不僅更容易到達作用位置，也更容易被排除。任何增強的藥理效應僅短暫發生，因為排除會代償性增加，隨後置換型交互作用的效應便可忽略。因此，涉及藥物自結合蛋白被置換的交互作用往往是自限性的。典型情況下，被置換藥物的藥理活性增加數天。接著，即使併用治療持續進行，藥理反應仍會回復至先前未結合血清濃度所對應的程度。因此，可以放心地說，若病人在合併治療給藥的頭一週左右未表現出不良事件，則不良事件大概不會發生。
在實務上，蛋白結合置換型交互作用不會造成臨床上顯著的藥物反應改變，除非該藥物同時在體內分布有限、排除緩慢、或治療指數偏低。基於此故，當置換藥物同時降低受質藥物的排除時，蛋白結合置換型交互作用可能具有更大的重要性。此原則的良好例子是 NSAIDs 與 methotrexate 之間的交互作用（表 131.5）。
最容易因涉及自結合蛋白置換之藥物分布改變而發生交互作用的藥物，包括 warfarin、sulfonamides 與 phenytoin。
表 131-5：增加受質藥物毒性風險的藥物交互作用。
表 131.5 增加受質藥物毒性風險的藥物交互作用。Sulfonamides 是 methotrexate 陰離子性腎小管分泌的抑制劑。NSAIDs，非類固醇消炎藥。