藥物生物轉化（DRUG BIOTRANSFORMATION）
細胞色素 P450 酵素 (Cytochrome P450 Enzymes)
藥物給予後，會經由一系列反應被代謝，以增加其親水性並促進排泄。這些藥物生物轉化反應大致分為兩個階段，I 相與 II 相。I 相反應涉及分子內的變化，例如氧化 (oxidation)、還原 (reduction) 與水解 (hydrolysis)，使藥物極性增加，因而更容易被排除。II 相反應為結合反應 (conjugation reactions)，其中一種內源性物質與源自 I 相反應的官能基結合，產生高極性的藥物結合物，可更容易被排除。這些反應涉及葡萄醣醛酸化 (glucuronidation) 與硫酸化 (sulfation)。
細胞色素 P450（cytochrome P450, CYP）酵素是主要的藥物代謝酵素（圖 131.3）。它們存在於許多細胞的內質網 (endoplasmic reticulum) 中，但濃度最高處位於肝細胞。CYP 酵素也存在於胃腸道的隱窩細胞 (crypt cells)，濃度最高者見於絨毛頂端的腸細胞；它們的存在解釋了許多藥物的首渡代謝。這些含血基質 (heme-containing) 的蛋白質由一個基因超家族所編碼，所編碼的異構型展現出各自不同但相互重疊的受質專一性，以及異構型特異的調控與藥物基因學特性。
其命名法採用三層分類，包含家族（胺基酸序列 40% 同源性）、亞家族（約 75% 同源性）與個別蛋白質（例如 CYP2D6）。
對 CYP 藥物代謝的了解增加，已解開藥物交互作用背後的許多謎團。雖然約有 60 個基因編碼 CYP 異構型，但超過 90% 的藥物氧化可歸因於六種主要的細胞色素：CYP1A2、2C9、2C19、2D6、2E1 與 3A4（見圖 131.3）；就全身性皮膚科治療而言，CYP3A 亞家族最為重要。某一藥物由特定同功酶代謝，表示它是該酵素的受質。至於是否發生酵素抑制或誘導，則完全是另一回事。許多藥物僅作為受質，並不產生顯著的酵素抑制或誘導。一種藥物完全可能是某一酵素的受質，同時抑制或誘導另一種與其自身代謝無關的酵素。因此，藥物交互作用更貼切的說法應是藥物–蛋白–藥物（食物）交互作用。這些受下列因素影響：基因（多型性基因使特定酵素效能降低，2D6 即為一例）；藥物（一種藥物可能抑制或誘導某一細胞色素，或干擾另一藥物的化學途徑，例如 itraconazole 藉由抑制 CYP3A4 而減少 cyclosporine 的代謝）；化學物質（dioxin 是 CYP3A4 的誘導劑，而如葡萄柚汁這類食物則是 CYP3A4 的抑制劑）；以及環境
（香菸煙霧是 CYP1A2 的誘導劑）。判定何者具臨床相關性是一個充滿挑戰且相對新穎的研究領域。
藥物代謝甚至在人體暴露之前就已被研究。藉由重組人類 CYP 酵素，得以判定代謝途徑、潛在的基因多型性、誘導或抑制藥物代謝的能力，以及可能的藥物交互作用。雖然自體外研究所獲取的資訊有其限制，但這些資訊仍可用於指引成本更高的體內研究。
然而，單以聚焦於細胞色素酵素的體外試驗來預測臨床交互作用，基於多種原因未必總是可靠。第一，並非總能得知一種新藥及其主要代謝物在特定組織中的治療濃度。第二，途徑與交互作用的數量龐大，即使在體外系統中也不可能全部加以測試。第三，體外效應的呈現並無法告訴醫師該效應是否可能在臨床實務中發生，亦即某一體外交互作用的臨床意義並不明確。第四，潛在的疾病狀態可能促成藥物交互作用的發生，而單憑體外研究無法將其納入考量。在臨床資料證明具臨床顯著性之交互作用存在與否之前，依據體外試驗進行劑量調整仍為時過早。
圖 131-3：細胞色素 P450 酵素超家族。
圖 131.3 細胞色素 P450 酵素超家族。
表 131-6：影響細胞色素 P450 活性的因素。
表 131.6 影響細胞色素 P450 活性的因素。