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藥物生物轉化（Drug Biotransformation）

Phase I 與 Phase II 反應

• 藥物給予後經一系列反應代謝，以增加親水性並利於排出；這些生物轉化反應大致分為兩期。
• Phase I：分子內變化，如氧化、還原、水解，使藥物極性增加而更易排除。
• Phase II：接合（conjugation）反應——內源性物質與 Phase I 產生的官能基結合，形成高度極性的藥物接合物，更容易排除；包括葡萄醣醛酸化（glucuronidation）與硫酸化（sulfation）。

Cytochrome P450（CYP）酵素

• CYP 酵素是主要的藥物代謝酵素，存在於許多細胞的內質網，但以肝細胞中濃度最高。
• 亦存在於腸胃道的隱窩細胞，以絨毛頂端的腸細胞濃度最高；其存在造成許多藥物的首渡代謝。
• 這些含血基質的蛋白由一個基因超家族編碼，各同型具有相異但重疊的受質專一性，以及同型特異的調控與藥物基因學特性。
• 命名法為三層分類：家族（胺基酸序列 40% 同源）、次家族（約 75% 同源）、個別蛋白（如 CYP2D6）。
• 約有 60 個基因編碼 CYP 同型，但超過 90% 的藥物氧化可歸因於六個主要細胞色素：CYP1A2、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4。
  • 就全身性皮膚科治療而言，CYP3A 次家族最為重要。
• 某藥由特定同工酶代謝，表示它是該酵素的「受質」；是否發生酵素抑制或誘導則是完全不同的問題。
  • 許多藥物只作為受質，不產生顯著的酵素抑制或誘導。
  • 一個藥物完全可能是某酵素的受質，同時抑制或誘導另一個與其自身代謝無關的酵素。
• 因此藥物交互作用更貼切的說法是「藥物－蛋白－藥物（食物）交互作用」，受下列因素影響：
  • 基因：多型性基因使特定酵素效能較低（2D6 即為一例）。
  • 藥物：一藥可能抑制或誘導某細胞色素，或干擾另一藥的化學路徑，例如 itraconazole 藉抑制 CYP3A4 而減少 cyclosporine 代謝。
  • 化學物質：dioxin 為 CYP3A4 誘導劑；食物如葡萄柚汁為 CYP3A4 抑制劑。
  • 環境：香菸煙霧為 CYP1A2 誘導劑。
• 判定何者具臨床相關性是一個具挑戰性且相對新的研究領域。

In vitro 研究的價值與限制

• 藥物代謝在人體暴露前即被研究：以重組人類 CYP 酵素可判定代謝路徑、潛在基因多型性、誘導或抑制藥物代謝的能力，以及可能的藥物交互作用。
• In vitro 研究所得資訊雖有限制，仍可用來指引成本較高的 in vivo 研究。
• 僅以聚焦細胞色素酵素的 in vitro 試驗預測臨床交互作用未必可靠，原因有四
  1. 不見得能知道新藥及其主要代謝物在特定組織中的治療濃度。
  2. 路徑與交互作用數量龐大，即使在 in vitro 系統也不可能全部測試。
  3. 展現 in vitro 效應並不能告訴醫師該效應在臨床實務中是否會發生，即 in vitro 交互作用的臨床意義未知。
  4. 潛在疾病狀態可能促成交互作用的發生，而這無法僅由 in vitro 研究反映。
• 在臨床數據證實具臨床意義的交互作用存在與否之前，依 in vitro 試驗調整劑量為時過早。

圖 131-3：Cytochrome P450 酵素超家族。

表 131-6：影響 cytochrome P450 活性的因素。