以 psoralens 進行的光化學療法（PHOTOCHEMOTHERAPY WITH PSORALENS (PUVA)）
Psoralen 光化學療法（PUVA）結合了 psoralens（P）與長波 UV 輻射（UVA）的使用。此組合產生具治療效益的光毒性效應，而該效應無法由任一單一成分單獨產生。Psoralens 可口服給予，或以溶液、乳膏或浴療的形式外用，隨後再進行 UVA 照射。
歷史層面 (Historical Aspects)
外用含有天然 psoralens 的植物萃取物、種子或部分（例如 Ammi majus、Psoralea corylifolia），隨後暴露於日光，在古埃及與古印度數千年來被用作白斑 (vitiligo) 的療法。1974 年，已證實口服 8-methoxypsoralen（8-MOP）並隨後暴露於一種新的高強度人工 UVA 輻射光源，對乾癬 (psoriasis) 的治療極為有效。此後便認識到它對多種皮膚疾患的治療效果（表 134.3）。在過去十年間，PUVA 的使用顯著減少，部分原因在於發生角質形成細胞癌與黑色素瘤風險的增加，特別是膚色白皙個體長期使用時，此外還有 NB-UVB，尤其是全身性
A 治療前。B 以高劑量（130 J/cm，左側）相對於中劑量（65 J/cm，右側）UVA1 光療治療（15 次照射）後。請注意兩者的治療結果並無差異。
免疫調節劑（「生物製劑」biologics）在乾癬中的有效性。儘管 PUVA 往往代表第二線的光療形式，皮膚科醫師仍必須熟悉其治療療程、潛在副作用與適應症，特別是因為它在早期階段蕈狀肉芽腫中仍是（見下方統合分析）首選治療。
Psoralens
Psoralens 是天然存在的線性呋喃香豆素 (linear furocoumarins)，見於為數眾多的植物中，另有數種合成的 psoralen 化合物。對於口服與外用（浴療、乳膏）PUVA，主要使用 8-MOP（methoxsalen）；它源自植物，但也可取得合成藥物形式。合成化合物 4,5′,8-trimethylpsoralen（TMP, trioxsalen）在口服給予後的光毒性低於 8-MOP，但經由浴水遞送時光毒性較強。TMP 主要在斯堪地那維亞被用於浴療 PUVA。5-Methoxypsoralen（5-MOP, bergapten）口服給予時亦具治療效果；它較不易引起紅斑，且不伴隨胃腸道不耐受（圖 134.9）。在某些歐洲國家，它曾常規用於 PUVA，但目前
已不再有商業供應。8-MOP 的口服製劑含有結晶、微粉化結晶，或溶解於凝膠基質中的 psoralens。後者的液態製劑相較於結晶製劑，可誘導更早、更高且更具再現性的血漿濃度高峰。
從攝入 psoralen 到其抵達皮膚之間的步驟包括：藥物的崩解與溶解、吸收、首渡效應 (first-pass effect)、血液運輸與組織分佈。Psoralen 自腸道的吸收速率取決於分子的物理化學性質、溶解速率、製劑的劑型特性，以及同時攝入食物的脂肪含量。液態製劑通常可可靠且可預測地達到血清濃度高峰，而結晶配方則出現寬廣的時間變異性。在經由循環抵達皮膚之前，psoralens 於通過肝臟時被代謝。以不同劑量口服給予的 8-MOP 其血漿濃度呈現強烈的非線性，顯示存在可飽和的首渡效應。因此，psoralens 攝入劑量與吸收速率的微小差異，會導致血漿濃度的巨大差異。實務上的結果是，少量的藥物在首渡期間幾乎完全被肝臟代謝，因而可能不具治療活性。
8-MOP 血清濃度顯示出寬廣的個體間差異。即使在同一病人的不同時機，血清濃度也可能不同；然而，這些濃度通常足夠恆定，可提供相對可重現的治療結果。此種難以預測的藥物動力學行為，可能源自腸道吸收、首渡效應、體內血液分佈，以及藥物代謝與排除等方面的個體間與個體內變異。
對特定病人而言，8-MOP 的血清濃度與皮膚反應性相當吻合，皮膚光毒性的高峰與血清濃度高峰同時發生。8-MOP 血清濃度與表皮濃度之間確實存在相關性。至於 psoralen 最高血中濃度與最小光毒性劑量（minimal phototoxicity dose, MPD）之間是否有顯著相關性，則仍不明確。
外用 8-MOP 的藥物動力學取決於施用方式。當治療身體大面積時，以 0.15% 乳劑或溶液外用給予的 8-MOP 已被顯示可造成與口服遞送相當的血漿濃度。相對地，由於通常使用的濃度低得多，在幾乎整個體表接受浴療 PUVA 後的血漿濃度非常低。經由浴水遞送的 psoralens 容易被吸收進入皮膚，但會迅速排除而不在皮膚蓄積。
Psoralen 光化學 (Psoralen photochemistry)
Psoralens 以三個步驟與 DNA 反應。首先，在沒有 UV 輻射的情況下，psoralen 嵌入 DNA 雙股之中。透過光化學反應，吸收 UVA 範圍的光子導致與天然 DNA 之嘧啶鹼基形成 3,4- 或 4′,5′-環丁烷單加合物 (cyclobutane monoadduct)。4′,5′ 單加合物可吸收第二個光子，此反應導致雙螺旋與對股嘧啶鹼基之 5,6 雙鍵形成股間交聯 (inter-strand cross-link)（圖 134.10）。
經 UVA 活化的 psoralens 也可與分子氧反應。此反應所形成的活性氧物種經由脂質過氧化造成細胞膜損傷，並可能活化環氧合酶 (cyclooxygenase) 與花生四烯酸 (arachidonic acid) 代謝途徑。
Psoralens 與表皮 DNA 的交聯抑制 DNA 複製並造成細胞週期停滯。雖然尚未被證明，一般假設此效應可能是乾癬中的治療機轉。Psoralen 光敏化也造成細胞激素與細胞激素受體表現的改變。然而，DNA 交聯似乎並非 PUVA 所有治療效果的先決條件，其他皮膚疾病的成功治療也不太可能直接歸因於此分子反應。Psoralens 亦與 RNA、蛋白質及其他細胞組成分交互作用，並經由單態氧介導的反應或藉由產生自由基而間接修飾蛋白質與脂質。
PUVA 可逆轉角質形成細胞分化標記的病理改變模式，並減少增生中表皮細胞的數量。浸潤的淋巴細胞受到 PUVA 強力抑制，對不同 T 細胞亞群的效應則不一。PUVA 誘導淋巴細胞凋亡的能力遠強於誘導角質形成細胞凋亡，這或可
解釋其在 CTCL 以及發炎性皮膚病中的療效。雖然關於 psoralen 光敏化的途徑與機轉已知甚多，但這些交互作用及其對清除特定疾病的相對貢獻仍未被充分理解。
Psoralens 也刺激黑色素生成 (melanogenesis)。這涉及 psoralens 與黑色素細胞中 DNA 的光結合，隨後黑色素細胞進行有絲分裂與增生、黑色素體 (melanosomes) 的形成與黑色素化增加、黑色素體轉移至角質形成細胞的作用增強，以及經由刺激 cAMP 活性而使酪胺酸酶 (tyrosinase) 合成增加（見第 65 章）。
作用光譜與光源 (Action Spectrum and Light Sources)
8-MOP 誘發之延遲性紅斑的作用光譜，其最大活性位於 330–335 nm 範圍，而 8-MOP（加上 UVA）的抗乾癬活性似乎與此紅斑作用光譜平行。傳統的治療用 UVA 螢光管與寬光譜金屬鹵素燈（於 UVB 與 UVC 範圍加以濾除）能有效涵蓋 psoralen 的作用光譜。用於 PUVA 療法的典型螢光 UVA 燈其峰值在 352 nm，並在 UVB 範圍發射約 0.5%（圖 134.11）。汞鹵素機組的主要優點在於輸出穩定與高輻照度，使治療時間得以縮短。
UVA 劑量以 J/cm 給予，而非 UVB 所用的 mJ/cm，且通常以最大靈敏度在 350–360 nm 的光度計測量。在光療艙內，輻照度必須相對均勻，以確保劑量在不同解剖部位不致有所差異。UVB 的發射應保持足夠低，以避免產生會引起紅斑的 UVB 劑量，同時使足量 UVA 被吸收以活化 psoralen 的光敏感反應。
PUVA 的光生物學效應 (Photobiologic Effects of PUVA)
PUVA 治療產生發炎反應，表現為延遲性光毒性紅斑。此反應取決於藥物劑量、UVA 劑量與個體的敏感度（皮膚型別）。較近期已顯示，8-MOP 劑量的改變對 PUVA 紅斑劑量—反應曲線的最大斜率並無可偵測的影響。因此，個體內 8-MOP 劑量在一個狹窄但臨床相關範圍內的變化，似乎顯著改變 PUVA 紅斑的閾值反應，但不改變紅斑隨 UVA 劑量增加而上升的速率。
PUVA 紅斑的時間歷程與曬傷或 UVB 紅斑明顯不同；後者在 4–6 小時後出現，並在暴露於 UVB 後 12–24 小時達到高峰。PUVA 紅斑不會在 24–36 小時之前發生，且在暴露後 72–96 小時或甚至更晚才達到高峰。它的劑量—反應曲線比 UVB 紅斑更為平緩（約 2 倍），而此差異即使在紅斑最強時仍然維持。PUVA 紅斑持續較長
的時間（可持續超過 1 週），且呈現較深的紅色，甚至帶紫色調。嚴重反應可能導致水皰形成與表淺皮膚壞死。PUVA 過量之後常伴隨水腫、劇烈搔癢，有時在受影響皮膚區域出現特殊的刺痛感。目前，紅斑是唯一可用來評估 PUVA 反應強度並據以決定 UVA 劑量調整的臨床參數。
色素沉著是 PUVA 的第二個重要效應，可能在臨床上沒有明顯紅斑的情況下發展，尤其是使用口服 TMP 時。在正常皮膚，PUVA 色素沉著約在暴露後 7 天達到高峰，並可持續數週至數月。如同日光誘發的曬黑，個體曬黑的能力由基因決定，但劑量—反應曲線陡峭得多。少數幾次 PUVA 暴露所產生的曬黑，遠比多次暴露於太陽輻射所產生者更深。在對發炎性與腫瘤性疾患施行 PUVA 療法時，一項重要策略是在誘導顯著色素沉著之前就先產生臨床反應。
治療方案 (Treatment Protocols)
口服 PUVA (Oral PUVA)
對於口服 PUVA，一般作法是保持 psoralen 劑量以及服藥與 UVA 暴露之間的間隔恆定，並依病人的敏感度改變 UVA 劑量。8-MOP 的劑量為每公斤體重 0.6 至 0.8 mg，於暴露前 1–3 小時口服給予，視特定藥物配方的吸收特性而定（見上文）。
初始 UVA 劑量的選擇，可依皮膚光型分型，或依測定最小光毒性劑量（MPD）而定。在美國，會評估皮膚對太陽輻射的反應性，並根據病人的曬傷與曬黑病史，依皮膚光型架構加以分類。接著依基於此分類的經驗性方案給予治療性 UVA 劑量（表 134.4）。在歐洲，直到最近，最廣泛使用的作法是類比於 MED 測定的 MPD 測定。MPD 定義為（在攝入 psoralen 後）產生勉強可察覺但界線分明之紅斑的最小 UVA 劑量。若使用口服 8-MOP，劑量範圍為 0.5 至 5 J/cm。紅斑判讀在照射後 72 至 96 小時進行，此時光毒性反應通常達到高峰。如同 MED，MPD 是在先前未曝曬日光的皮膚（下背部或臀部）上測定。由於測定 MPD 相當耗時，且執行可能需時長達一週，基於實務理由，多數歐洲光療中心已放棄此作法並改以皮膚光型分型取代。在數份光療指引中，MPD 測試仍被建議，但不被視為強制。
口服 PUVA 不應用於肝炎病人，因為 psoralens 代謝較慢可能延長光敏感性。腎功能受損也可能減少 psoralen 的排泄。
浴療 PUVA (Bath PUVA)
經浴水遞送 psoralens 已日益普及，因為它提供藥物在皮膚表面的均勻分佈、極低的 psoralen 血漿濃度，以及游離 psoralens 自皮膚的快速排除，從而縮短光敏感期。由於沒有全身性光敏化，經浴水遞送 8-MOP 可規避胃腸道副作用與潛在的眼部效應。皮膚 psoralen 濃度高度可重現，且光敏感性持續不超過 2 小時。然而，與口服途徑相比，紅斑高峰延遲；因此紅斑判讀應在照射後 96 至 120 小時進行，這是多數光療中心以皮膚光型分型取代 MPD 測定的主要原因。非預期光毒性發生率較高的情形，可藉由較低的起始劑量與初始治療階段更謹慎的劑量測定來預防。
最初，浴療 PUVA 是以 TMP 執行，但現在 8-MOP 也被使用。浴療 PUVA 包含將全身（或手與足）浸泡於每公升浴水含 0.5–5.0 mg 8-MOP 的溶液中 15–20 分鐘。照射必須在其後立即進行，因為光敏感性下降相當快速。然而，必須考量到，與口服 PUVA 不同，光毒性閾值在治療早期即下降（這可能是由於持續存在的 psoralen 加合物）。因此，在起始時，劑量遞增應更為謹慎。
外用 PUVA (Topical PUVA)
將 8-MOP（0.1%–0.01%）以乳膏、軟膏或乳液施用後接續 UVA 照射是有效的，但有數項缺點。在皮膚表面分佈不均可能產生無法預測的光毒性紅斑反應，而不慎施用於周圍未侵犯皮膚可導致美容上無法接受的色素沉著。此外，若存在眾多病灶，施用既費力又耗時，且此治療無法防止先前未受影響、未經治療區域出現新的活動性病灶。最後，大範圍施用（「塗刷」PUVA, “paint” PUVA）0.15% 的 8-MOP 乳劑被發現可造成與口服攝入所偵測到相當的血漿濃度。因此，利用 psoralen 乳膏、軟膏或乳液的外用 PUVA，現在主要保留給手掌與足底的皮膚病。
初始治療（清除）期 (Initial Treatment (Clearing) Phase)
初始治療期定義為直到達成疾病清除為止的治療期間；需要重複暴露，並隨著色素沉著發展而逐步遞增劑量。劑量過低常導致治療失敗，除了那些以誘導色素沉著為期望目標的疾病之外。在多數適合 PUVA 的皮膚病中，在疾病獲得滿意控制後應降低治療頻率。
若執行 MPD 測試，口服 PUVA 安全的初始治療劑量為 MPD 的 50%–70%。對於浴療 PUVA，建議僅由 MPD 的 30% 開始，因為光敏感性比口服 PUVA 高達 10 倍（圖 134.12）。如前所述，現今多數中心依病人的皮膚光型為基礎起始劑量。
照射每週給予二至四次。劑量遞增執行頻率不超過每週兩次（至少間隔 72 小時），且絕不在治療的第一週內進行（若初始劑量以 MPD 為基礎），以避免延遲性皮膚光毒性的蓄積。雖然對治療成功而言並非必要，最低可察覺的紅斑被視為劑量測定適當的臨床指標。並不存在僵化的劑量遞增方案；劑量調整的主要參數應是疾病的臨床反應。必須注意的是，在浴療 PUVA 中，MPD 甚至可能在治療開始後的最初數日內下降達 50%，但隨後在較晚階段上升。這可能是由於持續存在的 psoralen 加合物在後續暴露時被轉換為交聯所致。
在沒有紅斑的情況下，口服 PUVA 與浴療 PUVA 的 UVA 劑量都可安全地增加 30%（見圖 134.12）。然而，由於紅斑形成及／或治療反應已足夠，某些病人在較長期間內將不需要劑量調整。
維持期 (Maintenance Phase)
維持治療的目的在於延長臨床緩解的持續時間。在原始的歐洲療程中，維持治療包含一個月每週兩次的治療，使用清除期最後給予的 UVA 劑量，其後再接續一個月每週一次的暴露。然而，一項較近期研究的結果顯示，短期維持治療在預防乾癬早期復發方面並無效果。對於 MF，許多機構建議某種形式的長期維持治療，但缺乏前瞻性研究來佐證此建議。或許每月一次治療會是可行的折衷方案。
維持期中的輕度復發可藉由暫時增加治療頻率來處理；在嚴重復發的情況下，必須恢復原本的清除期時程，直到再度達成清除為止。對緩解中病人施行維持治療的缺點在於，可能過度治療病人並增加與 PUVA 總累積劑量相關之長期毒性的可能性。
乾癬的 PUVA (PUVA for Psoriasis)
基本上，所有類型的乾癬都對 PUVA 有反應（圖 134.13），儘管紅皮症型或全身性膿疱性乾癬的處置較為困難。美國與歐洲的療程都已被證實高度有效，因此持續被使用，不過隨著全身性免疫調節劑（「生物製劑」biologics；見第 128 章）的問世，各類型乾癬的光療已有所減少。
已有三項研究比較經浴水遞送 8-MOP 與口服給予。在兩篇報告中，初始劑量以皮膚光型分型決定，治療每週給予二至三次。第一項研究中每次治療都進行劑量遞增，而第二項研究則每三次治療進行較小幅度的遞增。第三項研究中的病人依口服 PUVA 標準歐洲療程的指引接受治療；此組
治療前。B 治療 6 週後。
具有最低的治療失敗與過量事件發生率。相對於口服 PUVA 所得的結果，浴療 PUVA 顯示相同的清除率但所需暴露次數較少。較佳的治療效力可能是由於相較於治療期間用來監測光毒性的健康病灶周圍皮膚，psoralens 對覆蓋乾癬斑塊之異常角質層的穿透度較高。與口服治療相比，浴療 PUVA 的紅斑與搔癢發生率相似或較低。在所有這些研究中，噁心與嘔吐等全身性不耐受事件僅在口服 PUVA 中被記錄到。
單獨的 PUVA 在許多乾癬病例中可產生明確的緩解，但相當數量的病人需要合併療法（見下文）。
合併治療 (Combination Treatments)
外用合併 (Topical combination)
如同 UVB 光療，PUVA 可與其他治療模式合併以提升療效並減少潛在副作用。外用輔助療法包括皮質類固醇、anthralin、焦油與維生素 D 類似物（見第 125 與 129 章）。然而，某些病人不願意「再試」先前單獨使用時被證明不成功的外用製劑。
Methotrexate、cyclosporine、全身性 (Methotrexate, cyclosporine, systemic)
在清除期期間 PUVA 與 methotrexate（MTX）的合併可縮短治療期間、暴露次數與累積 UVA 劑量，且對於單用 PUVA 或 UVB 無反應的病人也能有效清除。迄今為止，尚無此組合會增加角質形成細胞癌風險的報告。相對地，cyclosporine 加上 PUVA 已被明確顯示會大幅增強皮膚致癌作用。因此，後述此一組合應被斷然勸阻，包括在 PUVA 療法之後使用 cyclosporine。目前，尚無評估生物製劑加上 PUVA 之安全性與療效的研究。
類視色素 (Retinoids)
PUVA 與全身性類視色素的組合（RePUVA）是乾癬最強效的治療療程之一。PUVA 療法的治療療效在與口服類視色素（acitretin [0.5–0.75 mg/kg] 或 isotretinoin [0.75–1 mg/kg]）合併時顯著增強，該類視色素在 PUVA 開始前每日給予 5–10 天，並在整個清除期持續此組合。據報告，RePUVA 可將暴露次數減少三分之一，並將總累積 UVA 劑量減少一半以上。RePUVA 亦可清除「PUVA 反應不佳者」。
類視色素加 PUVA 協同作用的潛在機轉，可能是發炎浸潤的減少與乾癬斑塊脫屑的加速，從而優化皮膚的光學特性。理論上，類視色素也可能藉由減少暴露次數並提供對抗皮膚癌的化學預防作用，而降低 PUVA 的長期致癌風險。一項研究提出了某些相關證據，該研究中以 PUVA 合併全身性類視色素治療的乾癬病人顯示 SCC 風險降低，但 BCC 的發生率並未有顯著改變。
類視色素的短期副作用在停藥後完全可逆，而由於其使用期間有限（直到清除為止），長期毒性並不相關。類視色素的潛在致畸性 (teratogenicity) 是一項嚴重考量。對於育齡婦女，使用 isotretinoin 是一個選項，因為停止治療後僅需避孕 1–2 個月，相對於 acitretin 則需要後續兩年的避孕。
皮膚 T 細胞淋巴瘤（特別是蕈狀肉芽腫）的 PUVA (PUVA for Cutaneous T Cell Lymphoma, in Particular Mycosis Fungoides)
基於自然日光對早期階段 MF 有益的經驗性效果，Gilchrest 等人首先報告了 PUVA 成功用於 MF。對其他療法反應不滿意、且經組織學確認為斑塊期或腫瘤期 MF，或紅皮症型 CTCL 的病人接受了 PUVA。除了那些被遮蔽而未受 UVA 暴露的區域外，觀察到完全清除，從而排除了自發緩解的可能性。這也顯示 PUVA 的治療效果是局部而非全身性的。
其後有無數研究探討了初始反應率與平均緩解持續時間相對於 MF 分期的關係、PUVA 與其他既定治療選項相比的療效、合併治療的療效、造成治療效果的機轉，以及短期與長期副作用的風險。
MF 光化學療法的治療時程與劑量測定基本上與乾癬相同，包含三個階段——清除、維持與追蹤。某些作者建議應以先前受侵犯區域的組織學檢查來確認緩解。在某些機構，維持治療包括一個月每週兩次暴露，再接續一個月每週一次暴露。若仍處於緩解，則停止治療，病人每月監測、其後每兩個月監測。若發生復發，病人再度以每週三或四次 PUVA 暴露治療，直到完全清除。然而，其他研究者提倡長期維持治療，包含每月一次或每兩個月一次的治療，因為 PUVA 治療似乎並非根治性的。由於 MF 的病程因病人而異甚大，最終答案仍有待確定。
臨床經驗顯示，病人從個別化的時程中獲益最多。例如，近期一項研究描述了對早期 MF（IA–IIA 期）給予低頻率療程（每週 2 次）。27 名病人接受口服 PUVA 長達 24 週；觀察到 19 例完全緩解與 8 例部分緩解，且平均累積 UVA 劑量相當低（78.5 J/cm²）。19 名完全緩解病人中的十一名接受維持治療（9 個月內 14 次暴露），其中 7 名在一年後仍處於緩解。相較之下，未接受維持治療的 8 名病人中有 7 名經歷復發。
數項納入大型病人世代的研究提供了 PUVA 治療初始反應率相對於疾病分期的資訊。整體而言，最佳的初始完全反應率見於 IA 期（約 90%）、IB 期（約 76%）與 IIA 期（約 78%），相較於 IIB 與 III 期（約 60%）。結果存在若干異質性，而使用不同的治療方案、psoralen 製劑與光源可能促成了此一發現。僅有少數第 IV 期疾病的病人接受過 PUVA 單一療法，因為在此階段，PUVA 一般被認為僅是緩和性或輔助性療法。復發通常對 PUVA 的反應與初始反應相同。臨床緩解似乎與惡性浸潤的光毒性破壞直接相關。因此，當細胞局限於表皮與表淺真皮、且未超出 UVA 穿透皮膚的深度時，可能誘導出完全清除。腫瘤期 MF 的病人呈現高比率的早期復發，需要長期維持治療；往往只有 PUVA 與局部放射治療及／或全身性化學免疫治療的組合才能達成腫瘤完全消退。
總結而言，迄今資料顯示 PUVA 是早期階段（IA–IIA）CTCL 極佳的治療選項（圖 134.14）。可達成高比率的完全清除，且相當高百分比的病人多年維持無疾病狀態。在一項比較 PUVA 與 NB-UVB 治療早期 MF（IA–IIA）之七項研究的統合分析中，分析了 778 名病人（527 名 PUVA、251 名 NB-UVB）。PUVA 組有 74% 的病人達成完全緩解，NB-UVB 組則為 62%；PUVA 組的無緩解間期為 10 至 45 個月（平均 33 個月），相較於 NB-UVB 組的 5 至 24 個月（平均 15 個月）。顯著較長的緩解率可能是某些治療指引將 PUVA 視為早期階段 MF 首選治療的原因之一。
在 MF 的晚期階段（IIB–IVB），PUVA 作為單一療法並不足夠，但作為輔助治療，它可減少皮膚的腫瘤負荷並改善病人的生活品質。目前，尚無已知的治療療程能阻止晚期階段 MF 最終進展至腫瘤形成、擴散與致命結局。以 PUVA 加上全身性類視色素（例如 bexarotene）或 IFN-α-2a 的組合已觀察到延長的緩解。與頻繁
治療前。B 每週四次治療 12 週後。
PUVA 治療相關的可能長期副作用，對 CTCL 病人而言，相較於患有良性疾患的病人，其意義可能較小。
雖然只要淋巴瘤局限於皮膚，PUVA 療法在誘導緩解方面非常有效，但此療法對 CTCL 自然病程與病人存活的影響尚未確定。
白斑的 PUVA (PUVA for Vitiligo)
如前所述，白斑是印度與埃及最早以古代形式的 psoralen 光化學療法所治療的疾病。現代形式的 PUVA 刺激黑色素生成以及黑色素細胞的增生與遷移，並在超過 50% 的白斑病人中重建正常膚色。
治療方案與結果 (Treatment protocols and results)
現今，口服 8-MOP 是最常使用的光敏感劑，其後暴露於日光或人工 UVA 輻射。過去，若以日光為輻射光源，口服 TMP 因其光毒性較弱而為首選光敏感劑。為誘導再色素化，病人需要持續的長期治療。病人必須了解 PUVA 如同其他白斑療法，可能需要數月甚至數年才能達到滿意結果，這一點至為關鍵。應避免對治療療效與產生足夠再色素化所需時間長度給予過度樂觀的預後說明。病人也必須知悉，這些治療會刺激正常皮膚的色素沉著，將加強正常皮膚與白斑皮膚之間的對比。
治療應至少每週給予兩次，但不超過三次，且治療之間至少間隔一天。若在 4–5 個月或約 30–40 次治療後仍無反應，應終止 PUVA。有反應的定義為出現多發性毛囊周圍再色素化斑，或在小型（<2 cm）病灶的情況下，其大小縮減。若停止治療，除非病灶已完全再色素化，否則已獲得的再色素化可能逆轉。完全再色素化的區域可穩定十年或更久而不復發。
以外用 8-MOP 進行的光化學療法可用於病灶小（<5% 總體表面積）的病人，或用於可能會猶豫是否使用全身性 PUVA 的兒童。此療法必須在診間環境中執行，因為居家治療涉及嚴重光毒性副作用的高風險。外用 8-MOP 製劑（乳膏或軟膏基劑中含 0.0005%–0.005% 8-MOP）於照射前 30 分鐘均勻施用於治療區域。暴露時間（由 ≤0.25 J/cm 開始）每週以 0.25 J/cm 的增量增加，除非出現明顯紅斑。建議每週一至兩次治療。在外用 PUVA 中，載體 (vehicle) 在遞送與所產生的皮膚 psoralen 濃度方面扮演重要角色。應避免使用溶液，因為它們可能「流動」，產生色素沉著條紋。在施用外用 psoralen 之前，將防曬劑塗抹於周圍未侵犯皮膚可減少色素沉著的邊緣。
病人選擇似乎至關重要。對於口服 PUVA，病人應為 10–12 歲或以上，且對所有形式而言，病人都必須能配合 12–24 個月的連續治療。嘴唇、遠端手背、手指與腳趾、手掌、足底與乳頭對治療非常頑固，僅有白色毛髮的大面積區域亦然。必須讓病人知悉此一事實。
疾病穩定（即至少 6 個月至一年未進展）通常較易治療。平均而言，完整的治療療程包含至少 150 次暴露。然而，由於不同身體區域的反應率不同，完全再色素化極少達成，且約 30% 的病人儘管經過數月治療仍完全無反應。如上所述，在一項納入非節段型白斑病人的試驗中，相較於口服 PUVA，NB-UVB 療法帶來較佳的顏色匹配。因此，在多數光療中心，NB-UVB 的使用已增加，而 PUVA 治療白斑則已式微。
異位性皮膚炎的 PUVA（見第 12 章）(PUVA for Atopic Dermatitis (See Ch. 12))
許多中度、重度甚至紅皮症型異位性濕疹的病人可從 PUVA 療法中獲益。治療指引基本上與乾癬相同，但病人在初始治療階段可能出現皮膚炎的暫時性惡化。此外，異位性皮膚炎比乾癬更難治療，且往往需要較多次數的治療。雖然異位性皮膚炎可能被 PUVA 清除，但復發率高且快速，需要頻繁的維持暴露。然而，在年輕病人中，應避免長期維持治療。PUVA 與外用皮質類固醇的組合在維持緩解方面似乎優於單獨 PUVA；在一項較近期納入重度異位性皮膚炎病人的研究中，PUVA 提供了比中劑量 UVA1 更佳的短期與長期反應。後述這些結果需要進一步證實。由於引入 dupilumab 等全身性免疫調節劑來治療中重度異位性皮膚炎，PUVA 作為治療方式的重要性未來可能會下降。
扁平苔癬的 PUVA（見第 11 章）(PUVA for Lichen Planus (See Ch. 11))
在全身性扁平苔癬中，PUVA 可提供全身性皮質類固醇的有效替代方案。研究指出整體反應率介於 50% 與 90% 之間，顯示扁平苔癬對 PUVA 的反應性低於乾癬。此外，達成完全緩解一般需要更多治療療程與更高的累積 UVA 劑量，且並非所有病人都有滿意反應。明顯的發炎後色素沉著可能損害最終的美容結果。少數病人曾被報告在 PUVA 治療期間出現惡化。浴療 PUVA 對扁平苔癬也有效，而合併的 RePUVA 療程（如用於乾癬者）可能加速播散性、尤其是角化性型扁平苔癬的清除。與 NB-UVB 相比，口服 PUVA 帶來較佳的初始臨床反應率，但兩者都是有效的治療，並產生相似的長期結果。
移植體對抗宿主疾病的 PUVA（見第 52 章）(PUVA for Graft-Versus-Host Disease (see Ch. 52))
由於特發性扁平苔癬與苔癬樣 GVHD 之間的臨床與組織學相似性，PUVA 治療被評估用於後者。在單獨接受傳統免疫抑制治療無反應的病人中觀察到有益效果。PUVA 亦可改善急性 GVHD。PUVA 療法對皮膚 GVHD 硬皮病樣變異型的結果則具爭議性。依我們的經驗，較局限且界線分明的硬斑病樣病灶似乎對 PUVA 反應相當迅速，伴隨相關硬化的軟化。然而，較晚期且廣泛的硬皮病樣型則幾乎對 PUVA 無反應。
與其他病症不同，PUVA 可能不僅發揮局部效果，也發揮全身性效果，因為在以 PUVA 治療慢性苔癬樣 GVHD 期間觀察到黏膜糜爛的改善，但這也可能只是巧合。顯然，其他器官（例如肝臟與腸道）的 GVHD 並未改善。值得注意的是，迄今尚未有肝臟 GVHD 惡化的報告。這一點很重要，因為 psoralens 由肝臟代謝。
用於治療慢性 GVHD 的治療療程基本上與乾癬相同。UVA 劑量不應過度積極地增加，以避免紅斑與可能的 GVHD（再）活化。UVA 劑量每第二至第四次暴露增加不超過 0.5 J/cm，病人每週治療三至四次。皮膚病灶清除後，暴露次數依乾癬所述的維持時程減少。
造血幹細胞受贈者的皮膚惡性腫瘤整體風險可能略有增加，但遠低於接受長期免疫抑制的實質器官移植病人。若病人正接受 voriconazole 的長期預防性治療，應考慮改用 posaconazole，以減少可能增強的 SCC 形成。
色素性蕁麻疹的 PUVA（見第 118 章）(PUVA for Urticaria Pigmentosa (See Ch. 118))
PUVA 造成皮膚肥大細胞增生症的暫時性消退。此治療導致 Darier 徵象消失、搔癢緩解，以及皮膚斑與丘疹的變平、有時甚至消失。令人驚訝的是，隨著治療持續，即使是全身性症狀，如組織胺誘發的偏頭痛與潮紅，也會逐漸消退。在多數病人，臨床表現於停止 PUVA 後數個月復發。復發病灶的反應與原始病灶同樣良好，可再次達成徵象與症狀的清除。在兒童，PUVA 也常有助益，且在廣泛、造成失能的肥大細胞增生症中似乎有其正當性。為避免肥大細胞突然釋出介質，採用劑量逐步增加的 PUVA 療程似乎是明智的，特別是在初始階段，不過在其他方面此療法仍應依一般指引施行。
其他各類皮膚病的 PUVA (PUVA for Miscellaneous Dermatoses)
急性與慢性苔癬樣糠疹兩者都對光化學療法有反應，且淋巴瘤樣丘疹病 (lymphomatoid papulosis) 也有良好結果的報告。儘管如此，這些病症的經驗僅限於零星個案。在毛髮紅糠疹 (pityriasis rubra pilaris) 中，結果相當不一致。某些病人似乎反應良好，而其他病人可能惡化，另有一些需要與類視色素或 methotrexate 合併治療。全身性環狀肉芽腫曾被報告可完全清除，但需要長期維持治療以維持緩解。最初曾有報告指出，外用與全身性 PUVA 在圓禿病人中導致毛髮再生長，這些病人的暴露局限於禿髮區域。再生長所需的治療次數差異極大，且界線分明的病灶反應優於全禿。然而，較大病人群的追蹤研究結論認為 PUVA 對圓禿一般並無效果，這與我們自身的經驗一致。局限性硬皮病與全硬化性硬斑病 (pansclerotic morphea) 已成功以浴療 PUVA 與口服 PUVA 治療。
光皮膚病的 PUVA (PUVA for Photodermatoses)
數種光皮膚病可藉由 NB-UVB（見上文）或 PUVA 誘導對日光的耐受性。雖然因安全性考量而先嘗試 NB-UVB，PUVA 對多形性日光疹（polymorphous light eruption, PMLE）而言代表一種非常有效的預防性治療（經由硬化）。在約 70% 罹患此病症的病人中，一個 3 至 4 週的 PUVA 療程足以在後續暴露於日光時抑制疾病。PUVA 在相對低的（次紅斑）UVA 劑量下即可快速且強烈地誘導色素沉著，這些劑量通常仍遠低於誘發 PMLE 的閾值劑量。約 10% 的病人在 PUVA 初始階段出現典型病灶，而如同 UVB 光療，處置措施包括中斷治療、降低 UVA 劑量與施用外用皮質類固醇。
PMLE 預防性光化學療法的治療價值必須與其潛在長期副作用相權衡。鑑於光防護所需的治療次數極少且累積 UVA 劑量低（每一療程範圍為 15 至 40 J/cm，視皮膚型別與光敏感劑而定），且 PMLE 可嚴重限制戶外活動，當其他預防措施（例如防曬劑、NB-UVB）失敗時，以 PUVA 治療 PMLE 是有正當理由的。
對於其他光皮膚病的 PUVA 預防也有若干經驗。在日光性蕁麻疹中，PUVA 療法是有效的預防性治療，且無疑優於抗組織胺。在單一療程後，對日光的敏感性可降低 10 倍或更多。此抑制效果可能持續整個夏季，取決於規律重複的日光暴露。在最初數次 PUVA 暴露期間可能發生問題，因為在某些病人，蕁麻疹閾值劑量似乎低於其 MPD。在這些病例中，於每次 PUVA 治療前數小時對身體單一象限進行逐步 UVA 照射已被證明有用。接著在不反應期 (refractory period) 期間給予 PUVA。值得注意的是，UVA 快速硬化似乎與 PUVA 同樣有效，且具有在數日內誘導硬化效果並提供保護的優勢。
在偶發的慢性光化性皮膚炎 (chronic actinic dermatitis) 與痘瘡樣水皰病 (hydroa vacciniforme) 病人中，也曾有成功光化學療法的報告。
PUVA 的副作用與長期危害 (Side Effects and Long-Term Hazards of PUVA)
如上所述，口服 8-MOP 有高發生率的噁心（30% 的病人）與嘔吐（10% 的病人），這偶爾可能需要停藥。這些副作用在液態製劑比結晶製劑更為常見，可能是因為 psoralen 血清濃度較高。
Psoralens 加上 UVA 輻射合併作用的短期副作用包括發紅、腫脹，偶爾出現水皰形成，如同過度曬傷所見。全身性搔癢或刺痛感可能預告光毒性副作用。當大面積皮膚受影響時，可能出現過度光毒性的全身性症狀，如發燒與全身倦怠。可能需要非類固醇抗發炎藥與外用及全身性皮質類固醇來緩解這些症狀，但必須及早給予。由於表皮 psoralen 濃度高，此類過量現象在外用 psoralen 施用後更為常見。連續數次 UVA 暴露後光毒性效應的蓄積，在外用 PUVA 中也更為常見。
某些病人在 PUVA 治療期間經歷持續性搔癢，特別是在輕微 UVA 過量之後；在罕見情況下，界線分明的區域可能發生刺痛。與實際光毒性灼傷無關的 PUVA 誘發皮膚疼痛甚少發生，但可能必須因此停止治療。其機轉不明，且症狀對抗組織胺無反應。通常，這些不適在持續治療後緩慢消退。
眼科效應 (Ophthalmologic effects)
在 UVA 暴露期間必須配戴護眼裝備，且直到治療當日晚間，環境暴露時都需要 UVA 不透光眼鏡。UVA 可穿透進入眼球水晶體，並可能藉由形成 psoralen-蛋白質光產物而誘發白內障。年齡較輕時眼球水晶體通透性較高，導致口服 PUVA 在 12 歲以下兒童為相對禁忌。儘管實驗資料顯示有早發性白內障形成的風險，臨床評估顯示即使在疏於執行仔細護眼措施的病人中，水晶體混濁也未增加。顯然，外用或浴療 PUVA 並無此風險。
實驗室數據 (Laboratory data)
由於 psoralens 在實驗動物以過量劑量給予時可造成肝損傷，過去曾有人表達對人類可能發生肝毒性效應的疑慮。數項大規模研究顯示，長期接受 PUVA 的病人並無顯著的異常實驗室發現。特別是，歷經數年期間所執行的連續實驗室檢查，並未揭示任何肝功能受損的實質證據。治療 1 年後的肝臟切片並未顯示肝毒性徵象。PUVA 治療期間肝炎的零星病例報告極可能與治療無關。數項大規模研究否定了 PUVA 療法與抗核抗體出現之間可能的關聯。
PUVA 的潛在長期風險 (Potential long-term risks of PUVA)
無論是由日光、人工 UV 輻射或 PUVA 所誘發，反覆的皮膚光毒性傷害均可預期會導致累積性的光化性損傷。雖然光化性損傷的確切作用光譜尚未被確定，表皮變化被歸因於 UVB，而真皮變化則更多歸因於 UVA，因為後者穿透皮膚較深。因此，慢性暴露於 PUVA 可能在皮膚產生大致類似於所謂日光性皮膚老化 (dermatoheliosis) 的變化，並可能加重日光所誘發的傷害。全身高累積劑量的 UVB 或 PUVA 導致色素變化、乾燥症、彈性喪失、皺紋形成與光化性角化症。此外，PUVA 可能誘導大量深色星狀著色斑的形成（圖 134.15），稱為 PUVA 著色斑病 (PUVA lentiginosis)。這些著色斑源自反覆且長期的治療，且常與高累積 UVA 劑量及高治療次數相關。迄今為止，尚未記錄到與這些著色斑相關的皮膚黑色素瘤
風險增加，但其美容效果可能相當令人困擾。
長期且反覆的光療療程最主要的疑慮是光致癌。因此，從一開始，接受 PUVA 治療的病人就被仔細監測是否發生癌前病灶與惡性皮膚腫瘤。幾乎所有資料都得自乾癬病人，因為他們代表接受 PUVA 的最大病人族群。
此風險無疑與 DNA 損傷有關，但 PUVA 誘發的免疫抑制可能也扮演一定角色。在接受 PUVA 的病人中，與配對對照組相比，SCC（但非 BCC）的風險顯著增加，且增加的幅度似乎與劑量相關。然而，PUVA 是否為唯一因素仍不確定；許多受影響的病人先前曾暴露於過度日光以及具致癌潛能的治療，包括砷、UVB 與抗代謝物療法。具體而言，高程度的 UVB 暴露似乎會增加接受 PUVA 治療病人發生角質形成細胞癌的風險。值得注意的是，在接受長期口服 PUVA 療法的非白人個體中，並未觀察到皮膚癌風險增加。在原始 PUVA 研究較近期的更新中，暴露於 <150 次 PUVA 治療對 SCC 風險至多只有中等程度的影響，且即使高劑量暴露於 PUVA 也未大幅增加 BCC 風險。
根據單一研究，先前曾以焦油與 UVB 治療的男性病人其生殖器似乎特別容易受到 PUVA 致癌效應的影響，但若僅曾暴露於 PUVA，風險似乎並未增加。在一項來自法國、納入 1978 至 1998 年間接受治療之 5400 名病人的回溯性研究中，儘管生殖器區域在 UVA 暴露期間未受保護，仍未發現生殖器皮膚癌的病例，這提出了生殖器遮蔽是否絕對必要的問題。迄今為止，尚未有因白斑而接受 PUVA 治療病人發生皮膚癌風險增加的報告。
在長期接受 PUVA 治療的乾癬病人中，僅有少數零星的皮膚黑色素瘤病例被描述，而迄今為止，除一項例外，在任何已報告的大規模研究中都未觀察到黑色素瘤風險增加。然而，Stern 等人報告了納入 PUVA 追蹤研究（16 個中心的研究）的 1380 名病人世代，自 1975 年以來，有 23 名病人發生了 26 例侵襲性或原位皮膚黑色素瘤。自初次暴露於 PUVA 後 15 年開始，在他們接受 PUVA 治療的病人世代中觀察到黑色素瘤風險增加。然而，第一作者總結認為，或許 PUVA 受到了不公平的評判。其長期風險受到的檢視遠比用於重度乾癬的其他療法（例如 methotrexate，特別是像 cyclosporine（CSA）這類免疫抑制療法）更為嚴格。值得注意的是，數項其他美國研究以及歐洲研究，並未觀察到接受 PUVA 治療病人的黑色素瘤風險增加。
在接受長期 CSA 的實質器官移植受贈者，以及在 PUVA 療法之後接受 CSA 的病人中，已觀察到皮膚 SCC 風險增加。節省 UVA、不含長期維持治療的積極療程，可能比持續性的非積極療程更為安全（見表 134.4）。
在一項納入 944 名瑞典與芬蘭病人的研究中，以 TMP 進行的浴療 PUVA 似乎沒有相關的致癌風險。此外，在 158 名芬蘭乾癬病人中，未發現皮膚癌與 8-MOP 浴療 PUVA 之間有關聯。或許與較低的累積 UVA 劑量有關，這些關於浴療 PUVA 長期安全性的資料令人鼓舞，但不應驟下結論。
HIV 感染病人的 UVB 與 PUVA (UVB and PUVA in HIV-Infected Patients)
以口服 PUVA 治療乾癬並未誘導 HIV 疾病進展，副作用也未增加。結論是 PUVA 對罹患乾癬的 HIV 感染病人可能是安全的。對 UVB 與 PUVA 誘發人類皮膚中 HIV 啟動子活化的理論模型顯示，UVB 比 PUVA 更可能在體內活化病毒轉錄。雖然需要進一步研究以明確建立 UVB 與 PUVA 光療在 HIV 相關乾癬中的安全性，但其效益相當可觀，特別是對重度乾癬者而言。
圖 134-8：異位性皮膚炎的 UVA1 光療（半身對照比較 splitbody comparison）。
圖 134-9：psoralens 的分子結構。
圖 134-10：psoralen 與 DNA 嘧啶鹼基之間的單功能與雙功能加合物（交聯）。
圖 134-11：用於 PUVA 療法之 UVA 燈管（Philips TL09）的典型光譜。
圖 134-12：口服與浴療 PUVA 的治療時程。
圖 134-13：乾癬的 PUVA 治療（每週四次）。A
圖 134-14：皮膚 T 細胞淋巴瘤（蕈狀肉芽腫）的 PUVA 治療。A
圖 134-15：PUVA 著色斑。這些著色斑在數年間反覆 PUVA 治療後發展出來，且通常出現於光損傷皮膚的背景之中。
表 134-3：對 PUVA 有反應的疾病。GVHD，移植體對抗宿主疾病 (graft-versus-host disease)。
表 134-4：皮膚光型與 PUVA 療法的初始 UVA 劑量。這些照射劑量以口服 8-MOP 劑量 0.6–0.8 mg/kg 為基礎。