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補骨脂素光化學療法（PHOTOCHEMOTHERAPY WITH PSORALENS (PUVA)）

原理概述

• PUVA = psoralens（P）＋長波 UV 輻射（UVA）併用，產生具治療效益的光毒性效應；單獨使用任一成分皆無此效果。
• psoralens 可口服，或以溶液、乳霜、藥浴方式外用，隨後進行 UVA 照射。

歷史

• 古埃及與印度數千年前即以含天然 psoralens 的植物（如 Ammi majus、Psoralea corylifolia）萃取物、種子或部位外用後曬太陽治療白斑。
• 1974 年證實口服 8-methoxypsoralen（8-MOP）後照射新型高強度人工 UVA 光源，對乾癬高度有效，隨後陸續發現對多種皮膚病的療效。
• 近十年 PUVA 使用量明顯下降，部分因角質細胞癌與黑色素瘤風險增加（尤其膚色白者長期使用），加上 NB-UVB 與系統性免疫調節劑（「生物製劑」）對乾癬有效。
• 雖然 PUVA 常為第二線光療，皮膚科醫師仍須熟悉其治療方案、潛在副作用與適應症——它仍是早期蕈狀肉芽腫的首選治療。

藥物（Psoralens）

• psoralens 為天然存在的線性 furocoumarins，存在於多種植物中，另有數種合成化合物。
• 8-MOP（methoxsalen）：口服與外用（藥浴、乳霜）PUVA 主要用藥；植物來源，亦有合成藥。
• 4,5′,8-trimethylpsoralen（TMP, trioxsalen）：口服後光毒性低於 8-MOP，但經藥浴給予時光毒性較高；主要在北歐用於 bath PUVA。
• 5-methoxypsoralen（5-MOP, bergapten）：口服亦有效，紅斑性較低且無腸胃道不耐；某些歐洲國家曾常規使用，現已不再商業供應。
• 8-MOP 口服製劑含結晶、微粒化結晶或膠基質中的溶解型 psoralens；後者（液體製劑）誘導的血漿高峰濃度較早、較高且較可重現。
• 從服藥到到達皮膚的步驟：藥物崩解與溶解、吸收、首渡效應（first-pass effect）、血液運送、組織分布。
• 腸道吸收速率取決於分子理化性質、溶解速率、製劑的 galenic 特性，以及同時攝入食物的脂肪含量。
• 不同口服劑量的 8-MOP 血漿濃度呈強烈非線性，顯示首渡效應可飽和；因此攝入劑量與吸收率的小差異會造成血漿濃度大差異——小劑量幾乎被肝臟首渡完全代謝，可能無治療活性。
• 8-MOP 血中濃度個體間差異大，同一病人不同次也可能不同；但通常足夠恆定而能提供相對可重現的療效。
• 對特定病人而言，8-MOP 血中濃度與皮膚反應性相當吻合，皮膚光毒性高峰與血中濃度高峰一致；血中濃度與表皮濃度確有相關。最大血中濃度與最小光毒性劑量（MPD）是否顯著相關仍不明確。
• 外用 8-MOP 的藥動學取決於給藥方式：
  • 0.15% 乳劑或溶液外用於大面積時，血漿濃度可與口服相當。
  • bath-PUVA 因濃度低很多，即使處理近全身體表，血漿濃度仍極低；藥浴給予的 psoralens 易被皮膚吸收但迅速排除，不在皮膚蓄積。

光化學機轉

• psoralens 與 DNA 反應分三步：
  1. 無 UV 時 psoralen 嵌入（intercalate）DNA 雙股中。
  2. 吸收 UVA 範圍光子，與天然 DNA 的嘧啶鹼基形成 3,4- 或 4′,5′-cyclobutane 單加合物（monoadduct）。
  3. 4′,5′ 單加合物可吸收第二個光子，與對股嘧啶鹼基的 5,6 雙鍵形成雙螺旋的股間交聯（inter-strand cross-link）。
• UVA 活化的 psoralens 也可與分子氧反應，產生的活性氧物種經脂質過氧化造成細胞膜損傷，並可能活化 cyclooxygenase 與 arachidonic acid 代謝途徑。
• psoralens 與表皮 DNA 交聯抑制 DNA 複製並造成細胞週期停滯，一般假設此為乾癬的治療機轉（未經證實）。
• psoralen 光敏化亦改變細胞激素與其受體的表現；但 DNA 交聯並非 PUVA 所有療效的必要條件。
• psoralens 也與 RNA、蛋白質及其他細胞組成互動，並透過單態氧介導反應或產生自由基間接修飾蛋白與脂質。
• PUVA 可逆轉角質細胞分化標記的病理性改變，並減少表皮增生細胞數目。
• 浸潤淋巴球被強力抑制，對不同 T 細胞亞群效果不一；PUVA 誘導淋巴球凋亡的能力遠強於角質細胞，可解釋其對 CTCL 與發炎性皮膚病的療效。
• psoralens 也刺激黑色素生成：psoralens 與黑色素細胞 DNA 光結合 → 黑色素細胞分裂與增生 → 黑色素體形成與黑化增加 → 黑色素體轉移至角質細胞增加 → 經刺激 cAMP 活性使 tyrosinase 合成增加。

圖 134-10：psoralen 與 DNA 嘧啶鹼基之間的單功能與雙功能加合物（交聯）。

作用光譜與光源

• 8-MOP 誘導的延遲性紅斑，其作用光譜最大活性在 330–335 nm；8-MOP（加 UVA）的抗乾癬活性似與此紅斑作用光譜平行。
• 傳統治療用 UVA 螢光管與濾除 UVB／UVC 的廣譜金屬鹵素燈，均可有效涵蓋 psoralen 作用光譜。
• PUVA 常用的典型 UVA 螢光燈峰值在 352 nm，UVB 範圍發射約 0.5%。
• 汞鹵素（mercury halide）機組的主要優點：輸出穩定、輻照度高，治療時間可縮短。
• UVA 劑量以 J/cm 表示（UVB 用 mJ/cm），通常以最大靈敏度在 350–360 nm 的光度計測量。
• 光療機箱內輻照度須相對均勻，以確保不同解剖部位劑量不致差異；UVB 發射須維持足夠低以避免紅斑性 UVB 劑量，同時讓足量 UVA 被吸收以活化 psoralen 光敏反應。

PUVA 的光生物效應

• PUVA 產生的發炎反應表現為延遲性光毒性紅斑，取決於藥物劑量、UVA 劑量與個人敏感度（膚色型）。
• 較新資料顯示改變 8-MOP 劑量對 PUVA 紅斑劑量–反應曲線的最大斜率無可測影響；即在窄但臨床相關的範圍內，改變 8-MOP 劑量顯著改變 PUVA 紅斑的閾值反應，但不改變紅斑隨 UVA 劑量增加的速率。
• 紅斑時序：
  • UVB／曬傷紅斑：4–6 小時出現，照後 12–24 小時達高峰。
  • PUVA 紅斑：24–36 小時前不出現，照後 72–96 小時甚至更晚達高峰。
• PUVA 紅斑的劑量–反應曲線較 UVB 平緩（約 2 倍），最大紅斑時仍維持此差異；持續時間較長（可超過 1 週），色調較深紅甚至帶紫。
• 嚴重反應可導致水泡與表淺皮膚壞死；PUVA 過量後常見水腫、劇烈搔癢，有時患部有特殊刺痛感。
• 目前紅斑是唯一能評估 PUVA 反應強度並據以調整 UVA 劑量的臨床參數。
• 色素沉著為 PUVA 第二個重要效應，可在無臨床明顯紅斑下發生（尤其口服 TMP 時）。
• 正常皮膚的 PUVA 色素沉著在照後約 7 天達高峰，可維持數週至數月。
• 曬黑能力雖由基因決定，但 PUVA 的劑量–反應曲線遠陡於日曬：少數幾次 PUVA 曝曬即造成比多次日光曝曬更深的曬黑。
• 治療發炎性與新生物性疾病時的重要策略：在誘導明顯色素沉著之前先達到臨床反應。

治療方案

口服 PUVA

• 原則：固定 psoralen 劑量與服藥至照光的間隔，依病人敏感度調整 UVA 劑量。
• 8-MOP 0.6 至 0.8 mg/kg 體重，於照光前 1–3 小時口服（依製劑吸收特性而定）。
• 起始 UVA 劑量以膚色型分類或測定最小光毒性劑量（minimal phototoxicity dose, MPD）決定。
  • 美國：依曬傷與曬黑史分膚色型，再按經驗性表格給治療劑量。
  • 歐洲：以往最廣用 MPD 測定（類似 MED）。
• MPD 定義：服用 psoralen 後，產生僅堪察覺但界線清楚紅斑的最小 UVA 劑量。口服 8-MOP 時劑量範圍為 0.5 至 5 J/cm。
• 紅斑判讀在照射後 72 至 96 小時（光毒性反應高峰）進行；與 MED 相同，於先前未曬過的皮膚（下背或臀部）測定。
• MPD 測定相當費時（可達一週），多數歐洲光療中心已因實務原因放棄，改用膚色型分類；數個光療指引仍建議 MPD 測試但不視為必要。
• 肝炎病人不應用口服 PUVA（psoralens 代謝變慢會延長光敏感）；腎功能不良亦可能減少 psoralen 排除。

藥浴 PUVA（Bath PUVA）

• 優點：皮膚表面藥物分布均勻、血漿 psoralen 濃度極低、游離 psoralens 從皮膚快速排除，因而縮短光敏期。
• 無全身性光敏化，故避開腸胃道副作用與潛在眼部效應。
• 皮膚 psoralen 濃度高度可重現，光敏性持續不超過 2 小時。
• 紅斑高峰較口服延後，故紅斑判讀應在照射後 96 至 120 小時——這是多數光療中心以膚色型取代 MPD 測定的主因。
• 較高的非預期光毒性發生率可用較低起始劑量與初期更謹慎的劑量學來預防。
• 最初以 TMP 進行，現在也用 8-MOP。
• 做法：全身（或手足）浸泡於每公升浴水含 0.5–5.0 mg 8-MOP 的溶液中 15–20 分鐘，之後須立即照射（光敏性下降相當快）。
• 與口服 PUVA 不同，光毒性閾值在治療早期即下降（可能因持續存在的 psoralen adducts），故起始時加量應更謹慎。

外用 PUVA（Topical PUVA）

• 將 **8-MOP（0.1%–0.01%）**以乳霜、油膏或乳液塗抹後照 UVA，有效但缺點多：
  • 皮膚表面分布不均可造成無法預測的光毒性紅斑反應。
  • 不慎塗到周邊正常皮膚會造成美觀上無法接受的色素過度沉著。
  • 病灶多時塗抹費工費時，且無法防止先前未受影響、未治療區域出現新的活動性病灶。
  • 大範圍塗抹（「paint」PUVA）0.15% 8-MOP 乳劑，血漿濃度可與口服相當。
• 因此使用 psoralen 乳霜／油膏／乳液的外用 PUVA 現主要保留給手掌與腳掌的皮膚病。

初始（清除）期

• 定義為治療至疾病清除的期間；需反覆照射，並隨色素形成逐步加量。
• 劑量過低常導致治療失敗（除了以誘導色素為目標的疾病）。
• 多數適用 PUVA 的皮膚病，在疾病獲滿意控制後應降低治療頻率。
• 若做 MPD 測試：
  • 口服 PUVA 安全起始治療劑量為 MPD 的 50%–70%。
  • bath PUVA 建議僅從 MPD 的 30% 開始，因其光敏性可達口服 PUVA 的 10 倍。
  • 現今多數中心以病人膚色型決定起始劑量。
• 照射頻率為每週 2–4 次。
• 加量頻率不超過每週兩次（至少間隔 72 小時），且（若起始劑量依 MPD 訂定）治療第一週絕不加量，以避免延遲性皮膚光毒性累積。
• 雖非療效必要條件，最低可察覺紅斑被視為劑量學適當的臨床指標。
• 加量無固定方案，調整的主要參數應為疾病的臨床反應。
• bath PUVA 的 MPD 在治療開始後數日內甚至可下降達 50%，之後才升高；可能因持續存在的 psoralen adducts 在後續曝曬時轉為交聯。
• 無紅斑時，口服與 bath PUVA 的 UVA 劑量均可安全增加 30%；但因紅斑形成和／或治療反應足夠，部分病人長期不需調整劑量。

維持期

• 目的是延長臨床緩解時間。
• 原始歐洲方案：先以清除期最後的 UVA 劑量每週 2 次治療 1 個月，接著每週 1 次再 1 個月。
• 較新研究顯示短期維持治療無法預防乾癬早期復發。
• MF：許多機構建議某種形式的永久維持治療，但缺乏前瞻研究驗證；每月一次或為可行折衷。
• 維持期輕度復發可暫時提高治療頻率；嚴重復發須恢復原清除期排程直到再次清除。
• 缺點：可能過度治療，並增加與 PUVA 總累積劑量相關的長期毒性。

圖 134-12：口服與藥浴 PUVA 的療程排程。

表 134-4：膚色型與 PUVA 治療的 UVA 起始劑量。這些照射劑量係基於口服 8-MOP 劑量 0.6–0.8 mg/kg。

PUVA 治乾癬

• 基本上所有型別乾癬皆對 PUVA 有反應，但紅皮症型或全身性膿疱型乾癬較難處置。
• 美國與歐洲兩種方案皆證實高效而持續使用；但系統性免疫調節劑（「生物製劑」）問世後，各型乾癬的光療使用已減少。
• 三項研究比較 8-MOP 藥浴與口服：
  • 前兩項以膚色型定起始劑量、每週治療 2–3 次；第一項每次治療加量，第二項每三次治療小幅加量。
  • 第三項依標準歐洲口服 PUVA 指引治療，該組治療失敗與過量事件發生率最低。
• 相較口服 PUVA，bath PUVA 清除率相當而所需照射次數較少。
• 療效較佳可能因 psoralens 穿透乾癬斑塊上方異常角質層的能力，高於監測光毒性所在的健康病灶周邊皮膚。
• bath PUVA 的紅斑與搔癢發生率與口服相當或更低；噁心、嘔吐等全身不耐僅見於口服 PUVA。
• 單獨 PUVA 可讓許多乾癬病人明確緩解，但相當多病人需合併治療。

合併治療

• 外用合併：可加皮質類固醇、anthralin、tar、維生素 D 類似物；但部分病人不願「再試」先前單獨使用無效的外用藥。
• Methotrexate（MTX）：清除期併用可縮短治療時間、減少照射次數與累積 UVA 劑量，且對單獨 PUVA 或 UVB 無反應者有效；迄今未見角質細胞癌風險增加的報告。
• Cyclosporine：加 PUVA 已明確顯示大幅增強皮膚致癌；此組合應斷然避免，包括 PUVA 治療後再使用 cyclosporine。
• 目前無評估生物製劑加 PUVA 之安全性與療效的研究。
• Retinoids（RePUVA）：乾癬最強力的治療方案之一。
  • 口服 retinoids：acitretin 0.5–0.75 mg/kg 或 isotretinoin 0.75–1 mg/kg，每日給予，於 PUVA 開始前 5–10 天先服用，並持續整個清除期。
  • 據報告可減少照射次數三分之一、總累積 UVA 劑量減少超過一半，亦可清除「PUVA 反應不良者」。
  • 協同機轉可能為減少發炎浸潤與加速乾癬斑塊脫屑，優化皮膚光學特性。
  • 理論上 retinoids 也可因減少照射次數並提供皮膚癌化學預防而降低 PUVA 長期致癌風險；一項研究顯示 PUVA 併系統性 retinoids 的乾癬病人 SCC 風險降低，但 BCC 發生率無顯著改變。
  • retinoids 短期副作用停藥後完全可逆；因使用期限有限（至清除為止），長期毒性不成問題。
  • 致畸性是嚴重顧慮：對育齡女性可選 isotretinoin（停藥後僅需避孕 1–2 個月），而 acitretin 需後續兩年避孕。

PUVA 治皮膚 T 細胞淋巴瘤（尤其蕈狀肉芽腫）

• 基於天然日光對早期 MF 有益的經驗，Gilchrest 等人首先報告 PUVA 成功治療 MF。
• 對其他療法反應不佳、經組織學確認的斑塊期或腫瘤期 MF、或紅皮症型 CTCL 病人接受 PUVA：除被遮蔽未受 UVA 照射的區域外皆完全清除——排除自發緩解可能，也顯示 PUVA 療效為局部而非全身性。
• MF 光化學療法的療程與劑量學基本同乾癬，分清除、維持、追蹤三期。
• 部分作者建議以先前受累區域的組織學檢查確認緩解。
• 某些機構的維持治療：每週 2 次共 1 個月，再每週 1 次共 1 個月；若仍緩解則停止治療，改每月、後每兩月監測；復發則再以每週 3–4 次 PUVA 治療至完全清除。
• 其他研究者主張永久維持治療（每月或每兩月一次），因 PUVA 似非治癒性；MF 病程個體差異大，最終答案未定。
• 個別化排程最有利。近期研究：早期 MF（stage IA–IIA）採低頻方案（每週 2 次）口服 PUVA 至多 24 週，27 位病人中 19 位完全緩解、8 位部分緩解，平均累積 UVA 劑量相當低（78.5 J/cm²）。19 位完全緩解者有 11 位接受維持治療（9 個月內 14 次照射），其中 7 位一年後仍緩解；未接受維持治療的 8 位中有 7 位復發。
• 依分期的初始完全反應率：stage IA 約 90%、IB 約 76%、IIA 約 78%，相較 IIB 與 III 約 60%。
• 結果有異質性，不同治療方案、psoralen 製劑與光源可能有影響。
• stage IV 少有病人接受 PUVA 單一療法，此期 PUVA 一般僅視為緩和或輔助治療。
• 復發對 PUVA 的反應通常與初次相同。
• 臨床緩解與惡性浸潤的光毒性破壞直接相關：細胞局限於表皮與淺層真皮、未超過 UVA 穿透深度時可完全清除。
• 腫瘤期 MF 早期復發率高，需永久維持治療；常需 PUVA 併局部放射治療和／或系統性化學免疫治療才能完全消除腫瘤。
• 早期（IA–IIA）CTCL：PUVA 為極佳選項，可達高完全清除率，相當比例病人多年無病。
• 早期 MF（IA–IIA）PUVA 對 NB-UVB 的七篇研究統合分析（778 人；PUVA 527、NB-UVB 251）：
  • 完全緩解率 PUVA 74% vs NB-UVB 62%。
  • 無復發間期 PUVA 10–45 個月（平均 33 個月）vs NB-UVB 5–24 個月（平均 15 個月）。
  • 緩解期顯著較長，可能是部分指引視 PUVA 為早期 MF 首選治療的原因之一。
• 晚期（IIB–IVB）MF：PUVA 單一療法不足，但作為輔助可減少皮膚腫瘤負荷、改善生活品質。
• 目前無任何療法可阻止晚期 MF 最終進展至腫瘤形成、散布與致死結局。
• PUVA 併系統性 retinoids（如 bexarotene）或 IFN-α-2a 已觀察到延長緩解。
• 對 CTCL 病人而言，頻繁 PUVA 治療的可能長期副作用相對於良性疾病病人意義較小。
• PUVA 對淋巴瘤局限於皮膚時誘導緩解非常有效，但對 CTCL 自然病程與病人存活的影響尚未確定。

PUVA 治白斑

• 白斑是印度與埃及最早以古法 psoralen 光化學療法治療的疾病。
• 現代 PUVA 刺激黑色素生成以及黑色素細胞增生與遷移，可讓超過 50% 白斑病人恢復正常膚色。
• 現以口服 8-MOP 為最常用光敏劑，之後曝曬日光或人工 UVA；過去若以日光為光源，則因光毒性較弱而偏好口服 TMP。
• 誘導再色素化需持續長期治療；須讓病人理解 PUVA 與其他白斑療法一樣可能需數月甚至數年才有滿意結果，避免過度樂觀的預後說法。
• 病人也須知道治療會刺激正常皮膚色素，加大正常與白斑皮膚的對比。
• 治療頻率：至少每週 2 次、但不超過 3 次，兩次治療至少間隔一天。
• 若 4–5 個月或約 30–40 次治療後無反應，應終止 PUVA。
• 有反應的定義：出現多處毛囊周圍再色素化斑點；或病灶小（<2 cm）時尺寸縮小。
• 若中止治療，除病灶已完全再色素化，已獲得的再色素化可能逆轉；完全再色素化的區域可穩定十年以上不復發。
• 外用 8-MOP 光化學療法適用於病灶小（<5% 總體表面積）或不宜用系統性 PUVA 的兒童：
  • 須在診間進行，居家治療嚴重光毒性副作用風險高。
  • 0.0005%–0.005% 8-MOP 的乳霜或油膏基劑，於照射前 30 分鐘均勻塗於治療區。
  • 曝曬劑量自 ≤0.25 J/cm 起始，每週以 0.25 J/cm 增量，除非出現明顯紅斑。
  • 建議每週 1–2 次治療。
  • 賦形劑對遞送與皮膚 psoralen 濃度影響很大；應避免溶液（會流動而造成色素過度沉著條紋）。
  • 塗外用 psoralen 前先在周邊未受累皮膚塗防曬，可減少色素過度沉著的邊環。
• 病人選擇非常重要：
  • 口服 PUVA 應為 10–12 歲以上；所有形式都須能配合 12–24 個月連續治療。
  • 唇、手背遠端、手指與腳趾、手掌、腳掌、乳頭極為頑抗，只長白毛的大範圍區域亦然，須告知病人。
• 穩定疾病（至少 6 個月至一年不進展）通常較易治療。
• 平均而言完整療程至少需 150 次照射。
• 因不同身體部位反應率不同，完全再色素化很少達成，約 30% 病人即使治療數月完全無反應。
• 非節段型白斑試驗中 NB-UVB 的膚色相配度優於口服 PUVA，故多數光療中心 NB-UVB 使用增加，白斑的 PUVA 治療減少。

PUVA 治異位性皮膚炎

• 中度、重度甚至紅皮症型異位性濕疹病人多可受益。
• 治療指引基本同乾癬，但病人在初始治療期可能出現皮膚炎暫時惡化。
• 異位性皮膚炎比乾癬難治，常需較多治療次數。
• 雖可被 PUVA 清除，復發率高且快，需頻繁維持照射；但年輕病人應避免長期維持治療。
• PUVA 併外用皮質類固醇在維持緩解上似優於單獨 PUVA。
• 較新研究：重度異位性皮膚炎病人，PUVA 的短期與長期反應優於中劑量 UVA1（此結果仍待進一步確認）。
• 隨 dupilumab 等系統性免疫調節劑用於中重度異位性皮膚炎，PUVA 的重要性未來可能下降。

PUVA 治扁平苔癬

• 全身性扁平苔癬：PUVA 可為系統性皮質類固醇的有效替代。
• 整體反應率介於 50% 至 90%，提示扁平苔癬對 PUVA 的反應不如乾癬。
• 完全緩解通常需更多療程與更高累積 UVA 劑量，且非所有病人反應滿意。
• 明顯的發炎後色素過度沉著可能影響最終美觀。
• 少數病人於 PUVA 治療期間惡化。
• bath PUVA 亦有效；乾癬所用的 RePUVA 合併方案可加速散布型、特別是角化型扁平苔癬的清除。
• 與 NB-UVB 相比，口服 PUVA 的初始臨床反應率較佳，但兩者皆有效且長期結果相似。

PUVA 治移植物抗宿主病（GVHD）

• 因原發性扁平苔癬與苔癬樣 GVHD 的臨床與組織學相似，PUVA 被用於後者，對單用常規免疫抑制治療無反應者見到療效。
• PUVA 亦可改善急性 GVHD。
• 對硬皮症樣（scleroderma-like）皮膚 GVHD 的結果有爭議：作者經驗中較局限、界線清楚的 morphea 樣病灶對 PUVA 反應相當快，硬化軟化；較晚期、廣泛的 sclerodermoid 型幾乎無反應。
• 與其他疾病不同，PUVA 可能不僅有局部效應也有全身效應——慢性苔癬樣 GVHD 治療期間觀察到黏膜糜爛改善，但也可能是巧合。
• 其他器官（如肝、腸）GVHD 顯然無改善；迄今未見肝 GVHD 惡化的報告，這點重要，因 psoralens 由肝臟代謝。
• 慢性 GVHD 治療方案基本同乾癬：
  • UVA 劑量不可加太快，以避免紅斑與可能（再）活化 GVHD。
  • UVA 劑量每 2 至 4 次照射增加不超過 0.5 J/cm，每週治療 3–4 次。
  • 皮膚病灶清除後依乾癬的維持排程降低照射次數。
• 造血幹細胞移植受者的皮膚惡性腫瘤風險或略增，但遠低於接受長期免疫抑制的實質器官移植病人。
• 若病人長期以 voriconazole 預防性治療，應考慮換成 posaconazole，以減少可能增強 SCC 形成的風險。

PUVA 治色素性蕁麻疹（urticaria pigmentosa）

• PUVA 使皮膚肥大細胞增生症暫時退化：Darier 徵象消失、搔癢緩解、皮膚斑點與丘疹變平甚至消失。
• 令人意外的是，持續治療下連組織胺誘發的偏頭痛與臉紅等全身症狀也會逐漸消退。
• 多數病人在停 PUVA 後數月臨床表現復發；復發病灶反應與原病灶一樣好，可再度清除症狀與徵象。
• 兒童常也有效，對廣泛、失能的肥大細胞增生症似屬合理。
• 為避免肥大細胞突然釋放介質，建議採逐步加量的 PUVA 方案（尤其初始階段），其餘依常規指引進行。

PUVA 治其他皮膚病

• 急性與慢性苔癬樣糠疹（pityriasis lichenoides）皆有反應；淋巴瘤樣丘疹症（lymphomatoid papulosis）亦有良好結果報告，但經驗僅限個案。
• 毛髮紅糠疹（pityriasis rubra pilaris）結果相當不一致：部分反應好，部分可能惡化，有些需併用 retinoids 或 methotrexate。
• 全身性環狀肉芽腫曾報告完全清除，但需長期維持治療以維持緩解。
• 圓禿（alopecia areata）：初期曾報告外用與系統性 PUVA 局部照射禿髮區可長回頭髮，所需次數差異很大，局限型病灶反應優於全禿；但較大病人群的追蹤研究結論為 PUVA 對圓禿一般無效，與作者經驗一致。
• 局部型硬皮症（localized scleroderma）與泛硬化型 morphea（pansclerotic morphea）已成功以 bath PUVA 與口服 PUVA 治療。

PUVA 治光敏性皮膚病

• 數種光敏性皮膚病可用 NB-UVB 或 PUVA 誘導對日光的耐受性；因安全考量先試 NB-UVB，但 PUVA 是多形性日光疹（PMLE）非常有效的預防治療（經由 hardening）。
• 約 70% PMLE 病人以 3 至 4 週的 PUVA 療程即足以在後續日曬時抑制疾病。
• PUVA 在相對低（亞紅斑）UVA 劑量下即快速強力誘導色素沉著，該劑量通常仍遠低於引發 PMLE 的閾值劑量。
• 約 10% 病人在 PUVA 初始階段出現典型病灶；處理方式同 UVB 光療：中斷治療、降低 UVA 劑量、外用皮質類固醇。
• PMLE 預防性光化學療法的治療價值須與潛在長期副作用權衡：達到光保護所需治療次數很少、累積 UVA 劑量低（依膚色型與光敏劑不同，每療程 15 至 40 J/cm），且 PMLE 可嚴重限制戶外活動，故其他預防措施（防曬、NB-UVB）失敗時 PUVA 治療 PMLE 屬合理。
• 日光性蕁麻疹：PUVA 是有效的預防治療，確實優於抗組織胺；單一療程後對日光的敏感度可降低 10 倍以上。
  • 抑制效果可持續整個夏季，取決於規律重複的日曬。
  • 最初數次 PUVA 曝曬可能出問題，因部分病人的蕁麻疹閾值劑量似低於其 MPD；此時可在每次 PUVA 前數小時逐區（單一象限）階梯式 UVA 照射，再於不反應期（refractory period）給 PUVA。
  • UVA rush hardening 效果似與 PUVA 相當，且優點是數日內即誘導 hardening 與保護。
• 慢性光化性皮膚炎（chronic actinic dermatitis）與水疱狀夏令痘（hydroa vacciniforme）偶有成功光化學療法的報告。

副作用與長期危害

• 口服 8-MOP 噁心發生率高（30% 病人）、嘔吐（10% 病人），偶需停藥；液體製劑比結晶製劑更常見，可能因血中 psoralen 濃度較高。
• psoralens 加 UVA 的短期副作用：發紅、腫脹，偶爾起水泡（如同過度曬傷）。
• 全身性搔癢或刺麻感可能是光毒性副作用的前兆。
• 大面積皮膚受影響時，可出現發燒與全身不適等過度光毒性的全身症狀；可能需 NSAID 與外用／系統性皮質類固醇緩解，但須及早給予。
• 因表皮 psoralen 濃度高，外用 psoralen 後此類過量現象更常見；連續數次 UVA 曝曬後的光毒性累積在外用 PUVA 也更常見。
• 部分病人在 PUVA 治療期間持續搔癢，特別是輕微 UVA 過量後；罕見情況會在界線清楚的區域出現刺痛。
• 與實際光毒性灼傷無關的 PUVA 誘發皮膚疼痛罕見，但可能須停止治療；機轉未知、對抗組織胺無反應；通常在持續治療下慢慢消退。

眼科方面

• UVA 曝曬期間必須做眼部保護；治療當日直到晚上，環境曝曬須配戴 UVA 不透光眼鏡。
• UVA 可穿透眼球水晶體，並可能經形成 psoralen–蛋白光產物誘發白內障。
• 年幼時水晶體通透性較高，故口服 PUVA 對 12 歲以下兒童屬相對禁忌。
• 儘管實驗資料顯示有早發性白內障風險，臨床評估顯示即使疏於仔細護眼的病人也未見水晶體混濁增加。
• 外用或藥浴 PUVA 顯然無此風險。

實驗室數據

• psoralens 過量給予時可在實驗動物造成肝損傷，過去曾擔憂人類肝毒性。
• 多項大規模研究顯示長期接受 PUVA 的病人並無顯著異常實驗室發現。
• 數年間的連續實驗室檢查未發現肝功能受損的實質證據；治療 1 年後的肝臟切片未見肝毒性徵象。
• PUVA 治療期間肝炎的個案報告極可能與治療無關。
• 多項大規模研究否定 PUVA 與抗核抗體出現之間的可能關聯。

潛在長期風險

• 反覆光毒性皮膚傷害預期會造成累積性日光損傷，無論來自日光、人工 UV 或 PUVA。
• 日光損傷的確切作用光譜未定；表皮變化歸因於 UVB，真皮變化更歸因於 UVA（因穿透較深）。
• 慢性 PUVA 曝曬可能造成類似皮膚日光老化（dermatoheliosis）的變化，並加重日光造成的傷害。
• 全身高累積劑量 UVB 或 PUVA 會造成色素改變、乾燥、彈性喪失、皺紋形成與日光性角化症。
• PUVA 另可誘發大量深色星狀黑子（stellate lentigines），稱 PUVA lentiginosis；源於反覆長期治療，常伴隨高累積 UVA 劑量與高治療次數。迄今未記錄這些黑子伴隨的黑色素瘤風險增加，但美觀影響可能相當困擾。
• 長期反覆光療方案的主要顧慮是光致癌；PUVA 病人自始即被仔細監測前驅病變與惡性皮膚腫瘤。幾乎所有資料來自乾癬病人（接受 PUVA 最大族群）。
• 風險確與 DNA 損傷相關，PUVA 誘導的免疫抑制可能也有作用。
• PUVA 病人的 SCC 風險（非 BCC）較配對對照組顯著增加，且增加幅度似與劑量相關。
• 但 PUVA 是否為唯一因素仍不確定：許多受影響病人先前曾過度日曬並接受具致癌潛能的治療，包括 arsenic、UVB 與抗代謝物治療。特別是高量 UVB 曝曬似會增加 PUVA 病人角質細胞癌風險。
• 接受長期口服 PUVA 的非白人族群未觀察到皮膚癌風險增加。
• 原始 PUVA 研究較新的更新：接受 <150 次 PUVA 治療對 SCC 風險影響最多屬中等，即使高劑量 PUVA 也未大幅增加 BCC 風險。
• 一項研究指出先前接受 tar 與 UVB 治療的男性病人生殖器對 PUVA 致癌效應特別敏感，但若僅曝露於 PUVA 則風險似未增加。
• 法國一項回溯研究（1978–1998 年間 5400 名病人）：儘管 UVA 曝曬期間生殖器區未受保護，仍未發現生殖器皮膚癌病例，因而引發生殖器遮蔽是否絕對必要的疑問。
• 迄今未有因白斑接受 PUVA 治療的病人皮膚癌風險增加的報告。
• 長期 PUVA 治療的乾癬病人僅有少數黑色素瘤個案描述；迄今除一項例外，任何已發表大規模研究皆未觀察到黑色素瘤風險增加。
  • Stern 等人報告 PUVA 追蹤研究（16 中心）的 1380 人世代：自 1975 年起 23 位病人發生 26 個侵襲性或原位皮膚黑色素瘤；自初次 PUVA 曝露起算 15 年後開始觀察到黑色素瘤風險增加。
  • 但第一作者結論認為 PUVA 或許受到不公平的評價——其長期風險受到的檢視遠比 methotrexate、尤其 cyclosporine（CSA）等重度乾癬其他療法嚴格得多。
  • 數個其他美國與歐洲研究並未觀察到 PUVA 治療病人的黑色素瘤風險增加。
• 接受長期 CSA 的實質器官移植受者，以及 PUVA 治療後接受 CSA 的病人，皮膚 SCC 風險增加。
• 節省 UVA、積極（aggressive）且不做長期維持治療的方案，可能比持續性非積極方案更安全。
• 944 名瑞典與芬蘭病人的研究：以 TMP 進行 bath PUVA 似無相關致癌風險；另 158 名芬蘭乾癬病人也未發現皮膚癌與 8-MOP bath PUVA 的關聯。可能與累積 UVA 劑量較低有關；這些 bath PUVA 長期安全性資料令人鼓舞，但不應過早下結論。

HIV 感染者的 UVB 與 PUVA

• 以口服 PUVA 治療乾癬並未誘發 HIV 疾病進展，副作用亦未增加；結論是 PUVA 對 HIV 感染的乾癬病人可能安全。
• 理論模型顯示，UVB 比 PUVA 更可能在活體內活化人類皮膚中 UVB／PUVA 誘導的 HIV promoter 而啟動病毒轉錄。
• 雖仍需更多研究才能確立 UVB 與 PUVA 光療在 HIV 相關乾癬的安全性，但益處相當可觀，尤其重度乾癬者。