致病機轉（PATHOGENESIS）
肥大細胞（The Mast Cell）
分布與多樣性（Distribution and diversity）
肥大細胞 (mast cell) 是蕁麻疹的主要效應細胞。肥大細胞廣泛分布於全身，但其表現型與對刺激的反應各不相同。這或許可解釋為何在蕁麻疹中皮膚肥大細胞的活化，並不伴隨如過敏性休克 (anaphylaxis) 中所見的全身性表現。皮膚與腸道黏膜下層的大多數肥大細胞含有中性蛋白酶 tryptase 與 chymase（MCTC），而腸道黏膜、肺泡壁與鼻黏膜中的肥大細胞則僅含 tryptase（MCT）。然而，兩種型別都表現高親和力 IgE 受體（FcεRI），因此都能參與 IgE 依賴性的過敏反應。關於慢性蕁麻疹中皮膚肥大細胞數目的證據互相矛盾，但一致的看法是它們對於某些刺激（例如皮內注射 codeine）可能較易發生去顆粒化，就此意義而言可能整體上較「易釋放 (releasable)」。關於肥大細胞的有益作用所知甚少，但有證據顯示它們參與對感染的先天免疫反應、傷口癒合與神經內分泌系統。它們也被證實有助於啟動神經纖維瘤 (neurofibroma) 發育所需的細胞外基質形成與血管新生。
此腫脹比風疹塊更深，並可侵犯黏膜表面。請注意嘴唇與眼周區域的腫脹以及缺乏紅斑。
引起去顆粒化的刺激（Degranulating stimuli）
肥大細胞膜上兩個或更多相鄰 FcεRI 的交聯 (cross-linking)，會啟動一連串鈣依賴性與能量依賴性的步驟，導致儲存顆粒與細胞膜融合並使其內容物外釋。此過程稱為去顆粒化 (degranulation)。典型的立即型過敏反應涉及過敏原與受體結合之特異性 IgE 的結合。另有數種已知的免疫性去顆粒刺激透過 IgE 受體作用，例如 IgG anti-IgE 與 anti-FcεRI 抗體（圖 18.3）。
抗 FcεRI 的自體抗體（IgG > IgM、IgA）與 CSU 的疾病標記相關，但它們在體外介導肥大細胞或嗜鹼性球釋放組織胺的程度可有所不同。此外，由於 anti-IgE 與 anti-FcεRI 自體抗體曾以免疫分析法（但非功能性分析法）在其他疾病如全身性紅斑性狼瘡的病人中被辨識出來，偶爾也見於健康對照者，因此自體抗體在蕁麻疹致病機轉中的角色一直存有爭議。可導致肥大細胞去顆粒化而不依賴 FcεRI 活化的刺激包括 C5a、stem cell factor，以及與 MRGPRX2（MAS-related G-protein coupled receptor X2；見圖 18.3）結合的物質；後者包括 substance P 及如 opioids 等藥物。
促發炎介質（Proinflammatory mediators）
肥大細胞顆粒含有預先形成的發炎介質，其中最重要的是組織胺 (histamine)（圖 18.4）。在來自不同組織的人類肥大細胞中已辨識出多種細胞激素，包括腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）、介白素（interleukins, IL）-3、
-5、-6、-8 與 -13，以及顆粒球–巨噬細胞群落刺激因子（granulocyte–macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF）。FcεRI 刺激後其合成與分泌會上調。TNF 在靜止的人類皮膚肥大細胞中呈組成性表現。前列腺素 (prostaglandins) 與白三烯 (leukotrienes) 由源自細胞膜磷脂質的花生四烯酸 (arachidonic acid) 合成而來。最重要的促發炎類二十烷酸 (eicosanoids) 為前列腺素（prostaglandin, PG）D 以及白三烯（leukotrienes, LT）C、D 與 E（過敏性休克的緩慢釋放物質 slow releasing substance of anaphylaxis）。PGE 對免疫性肥大細胞去顆粒化具有抑制作用，因此在蕁麻疹中可能具保護性角色。在蕁麻疹病人的血清中已偵測到 TNF、IL-1β、-6、-10、-12p70、-13 及 B 細胞活化因子（B cell activating factor, BAFF）的濃度升高。
血管（Blood Vessels）
去顆粒化時所釋放的組織胺與其他促發炎介質，會與皮膚微血管後小靜脈 (postcapillary venules) 上的受體結合，導致血管擴張以及對大分子血漿蛋白（包括白蛋白與免疫球蛋白）的通透性增加。此外，組織胺、TNF 與 IL-8 會上調內皮細胞上黏附分子的表現，藉此促進循環中發炎細胞（包括嗜酸性球、嗜鹼性球、嗜中性球與 Th0 細胞）由血液遷移進入蕁麻疹病灶。
血液（Blood）
自體抗體（Autoantibodies）
根據體外分析，在 30%–50% 的 CSU 病人血清中偵測到能使肥大細胞與嗜鹼性球釋放組織胺（及其他介質）的功能性 IgG 自體抗體。這些自體抗體大多與 FcεRI 的細胞外 α 次單元結合。辨識 α 區域者會與 IgE 競爭結合位，而針對末端 α 區域的非競爭性自體抗體則能在 IgE 存在下與受體結合（圖 18.5）。在 CSU 病人中也發現血清 IgM anti-FcεRIα 自體抗體濃度升高，並與自體免疫性 CSU 的特徵有關。約 10% 的慢性蕁麻疹血清含有針對 IgE 本身 Fc 部分的功能性自體抗體（見圖 18.3）。自體抗體與肥大細胞的結合可啟動補體活化並生成 C5a 過敏毒素 (anaphylatoxin)，後者則促進或增強去顆粒化。
在 CSU 病人中已偵測到針對多種自體抗原的循環 IgE 自體抗體，例如甲狀腺過氧化酶（thyroid peroxidase, TPO）、thyroglobulin、tissue factor 與 IL-24。然而，健康個體與異位性皮膚炎等疾病的病人也具有這些 IgE 自體抗體。在具有 IgE
anti-TPO 抗體的 CSU 病人中，以重組 TPO 進行皮膚試驗可引發風疹塊與暈紅反應，顯示其具潛在功能性，但目前仍不清楚為何這類病人僅發生局部風疹塊而非全身性過敏性休克。
蕁麻疹血清中也可能存在其他肥大細胞活化因子，例如曾有描述一種非 IgG 的「肥大細胞特異性因子 (mast cell-specific factor)」，雖然其身分仍未知。目前並無證據顯示已被特徵化的細胞激素會在蕁麻疹中造成肥大細胞去顆粒化。來自接受血漿置換術 (plasmapheresis) 或 cyclosporine 治療之小規模 CSU 病人系列的證據顯示，功能性自體抗體濃度與疾病嚴重度相對應。
白血球（Leukocytes）
周邊血白血球在蕁麻疹致病機轉中的重要性正日益明朗。一般而言，CSU 病人的血液嗜鹼性球在體外對作為免疫刺激的 anti-IgE 抗體反應較差，可能是透過去敏化 (desensitization) 所致，且這些細胞的數目減少。CSU 病人可依其嗜鹼性球對 anti-IgE 抗體反應所釋放的組織胺，或依基於流式細胞術的嗜鹼性球活化試驗（basophil activation test, BAT），進一步分類為反應者 (responders) 與非反應者 (non-responders)。此嗜鹼性球功能表現型在活動性病程中似乎維持穩定，但隨後在疾病緩解期間，嗜鹼性球對 anti-IgE 抗體的反應性會增加。負向調節因子 SHIP（src homology 2-containing inositol phosphatase）的表現在 anti-IgE 非反應者的嗜鹼性球中增加，雖然此現象對慢性蕁麻疹致病機轉的意義尚屬未知。
已有證據顯示嗜鹼性球會被招募至蕁麻疹風疹塊中，並可能藉由釋放組織胺與其他介質來維持發炎反應，類似於立即型過敏反應的延遲期 (delayed phase)。已觀察到疾病嚴重度與循環嗜鹼性球數目下降程度之間的相關性。此嗜鹼性球減少 (basopenia) 在以 omalizumab 成功治療後可恢復正常，支持疾病活動期間嗜鹼性球遷移進入病灶皮膚的角色。
除了嗜鹼性球減少之外，在疾病活動度較高且對 H1 抗組織胺缺乏反應的 CSU 病人中，也可能出現循環嗜酸性球減少 (eosinopenia)。嗜酸性球可藉由生成 LTC、LTD 與 LTE，以及釋放毒性顆粒蛋白（包括主要鹼性蛋白 major basic protein, MBP）而促成風疹塊的持續；後者可誘發嗜鹼性球釋放組織胺，並經由 MRGPRX2 觸發肥大細胞。嗜酸性球與肥大細胞之間的交互作用還包括嗜酸性球表現 tissue factor，進而經由蛋白酶活化受體（protease activated receptors, PARs）活化肥大細胞。
雖然 CSU 病人周邊血中淋巴球數目正常，但這些細胞常出現在自發性風疹塊的切片檢體中。在一項研究中，血管周圍細胞浸潤中約 50% 的細胞為 T 細胞，約 20% 為單核球。針對 CSU 病人的其他研究則注意到真皮中 CD4+ 輔助 T 細胞的浸潤，其中大多數共同表現 HLA-DR 抗原；周邊血以及病灶與非病灶皮膚中的 T 細胞活化；以及病灶皮膚中 Th2 啟動性細胞激素的表現增加。最後，在 CSU 病人的周邊血中偵測到對 FcεRIα 具特異性的自體反應性 CD4+ T 細胞。
神經（Nerves）
Substance P 與其他神經胜肽在體外可使肥大細胞釋放組織胺，並在皮內注射時可於人體皮膚誘發風疹塊與暈紅反應。血管活性腸胜肽（vasoactive intestinal polypeptide, VIP）在慢性蕁麻疹者中造成的風疹塊反應大於其他接受皮膚試驗的神經胜肽，但此現象與蕁麻疹的相關性仍不確定。在慢性蕁麻疹病人中已偵測到腦源性神經滋養因子（brain-derived neurotrophic factor）、β-endorphin 與 substance P 的濃度升高。由於這些神經胜肽中有數種可與肥大細胞上的 MRGPRX2 結合，神經–免疫–皮膚因子與神經傳導在慢性蕁麻疹中的角色仍需進一步釐清。
蕁麻疹形成的機轉（Mechanisms of Urticaria Formation）
肥大細胞依賴性蕁麻疹（Mast cell-dependent urticaria）
肥大細胞依賴性蕁麻疹的可能機轉列於表 18.1。經皮或循環中的過敏原使肥大
細胞上特異性 IgE 的 Fab 部分交聯，無疑可解釋部分急性或陣發性蕁麻疹的病例，尤其是在兒童（見圖 18.3），但這大概絕非成人慢性持續性蕁麻疹的成因。前者的例子包括天然橡膠乳膠 (natural rubber latex) 所致的接觸性蕁麻疹，以及食物（包括堅果、魚類與水果）所致的急性蕁麻疹。然而，大多數急性蕁麻疹病例與過敏原暴露無關。
IgE 被認為與症狀性皮膚劃紋症 (symptomatic dermographism)、寒冷性蕁麻疹與日光性蕁麻疹 (solar urticaria) 的致病機轉有關，但其使皮膚肥大細胞對物理性刺激較為敏感的機制並不確定。有人提出，這些病人身上的物理性刺激會誘發一種新抗原 (neoantigen)，而與結合在肥大細胞上的特異性 IgE 抗體反應。另一種機轉，例如神經胜肽釋放，可能啟動或增強肥大細胞活化（見上文）。以電子顯微鏡觀察，在寒冷性蕁麻疹中已顯示有局部血小板聚集，而血小板介質的釋放，包括血小板活化因子（platelet-activating factor, PAF）與 platelet factor 4/CXCL4，可能促成風疹塊的形成。在家族性寒冷性蕁麻疹中已辨識出編碼凝血蛋白 factor XII 之 F12 的突變，並提出一種依賴 bradykinin 而非依賴肥大細胞的病理機轉（見下文）。因 NLRP3、NLRP12 或 PLCG2 突變所致的家族性寒冷自體發炎症候群（familial cold autoinflammatory syndromes, FCASs）也會出現寒冷誘發的蕁麻疹病灶，因而牽涉到 cryopyrin 發炎小體 (inflammasome) 及其產生 IL-1β 的角色（見表 45.2 與 45.7）。
膽鹼性蕁麻疹（cholinergic urticaria）是因汗腺膽鹼性交感神經支配受到刺激而發生。神經末梢釋放 acetylcholine 如何導致肥大細胞活化與組織胺釋放，目前未知。有一組研究者證實了對汗液的過敏。有人提出壓力誘發的風疹塊可能是由於晚期反應 (late-phase reaction)，但從未辨識出抗原。在三個具體染色體顯性振動性蕁麻疹 (vibratory urticaria) 的黎巴嫩家族中，於編碼 adhesion G protein-coupled receptor E2 的 ADGRE2 偵測到一個錯義功能增益型變異。此變異被認為會導致 ADGRE2 之 alpha 與 beta 次單元間抑制性交互作用的不穩定，使肥大細胞對振動誘發的去顆粒化敏感化。
自發性蕁麻疹風疹塊的起始事件尚不清楚，但可能涉及因局部因素（如熱或壓力）造成的血漿滲漏，使自體抗體或 IgE 所針對的抗原得以外滲，繼而活化 IgE 受體，從而導致肥大細胞去顆粒化與隨後的蕁麻疹反應。由於以現有檢驗在約 70% 的慢性蕁麻疹血清中無法偵測到功能性自體抗體，「非自體抗體型」蕁麻疹可能存在其他機轉，但其臨床表現仍相似。在 CSU 中已證實 prothrombin fragment 1 + 2（F 1 + 2）與 D-dimer（纖維蛋白溶解的指標）的血漿濃度升高，並與疾病嚴重度相關，但凝血異常對致病機轉的貢獻仍不明確。CSU 病人尚有其他血清因子，可在體外活化肥大細胞株並導致內皮活化，且不依賴肥大細胞上的 IgE 受體與 IgG 的存在。
一個流行的假說是，飲食性食品添加物與天然水楊酸類 (natural salicylates) 以及非類固醇消炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）可能藉由將花生四烯酸代謝從前列腺素轉向白三烯的形成而造成蕁麻疹。這如何導致蕁麻疹並不清楚，但已知皮內注射 LTC、LTD 與 LTE 會經由對小血管的直接作用而造成風疹塊。有一些來自大鼠腹腔肥大細胞研究的證據顯示 PGE 對免疫性肥大細胞去顆粒化具抑制作用，因此其形成減少可能促進去顆粒化。Aspirin 可使高達 30% 的慢性蕁麻疹病人病情加重，雖然一些飲食性假過敏原迴避的臨床研究已有令人鼓舞的結果，但經再激發試驗確認的完全反應者比例甚小。以 aspirin 過敏作為蕁麻疹成因則罕見得多，而僅因假過敏原所致的蕁麻疹病人比例大概很低。一般認為，許多以 H1 抗組織胺良好控制的 CSU 病人，可以達成對 NSAIDs 的耐受性。
理解「特發性 (idiopathic)」蕁麻疹仍是一項重要挑戰。從臨床觀點來看，應將其視為一個多因素性的問題，而尋找加重因子與尋找成因同等重要。
非肥大細胞依賴性蕁麻疹（Mast cell-independent urticaria）
已知在數種情況下，血管性水腫或風疹塊是由不涉及肥大細胞的機轉所致。這些情況需要特別考量，因為其處置與預後不同。例如，前列腺素參與某些非免疫性接觸性蕁麻疹型態（如對 benzoic acid）的致病機轉，而後者可被 NSAIDs 抑制。在 cryopyrin 相關週期性症候群（cryopyrin-associated periodic syndromes, CAPS；見下文）中，病人常發生蕁麻疹性病灶。全身性症狀（如發燒）有助於區別自體發炎症候群病人與 CSU 病人（見第 45 章）。給予 anakinra（一種 IL-1 受體拮抗劑）、rilonacept（一種含 IL-1 受體細胞外區域並作為 IL-1 陷阱的融合蛋白）或 canakinumab（一種人類抗 IL-1β 單株抗體）後所產生的顯著改善，指出 cryopyrin 發炎小體及其產生 IL-1β 的角色（見圖 4.2 與 45.13）。
C1 inh 缺乏症通常為遺傳性，但也可能是後天性的。遺傳性血管性水腫（hereditary angioedema, HAE）的兩種主要型別，第 I 型與第 II 型，主要由 C1 inh 結構基因（C1NH/SERPING1）其中一個對偶基因的突變所引起，並以體染色體顯性模式遺傳。這些突變導致 C1 inh 濃度降低（85% 的病例；第 I 型）或 C1 inh 功能降低（15% 的病例；第 II 型）。由於這些異型合子突變在第 I 型 HAE 病人中使濃度降至正常的 5%–30%（而非預期的 50%），一般認為存在對正常對偶基因的反式抑制 (trans inhibition) 或 C1 inh 的分解代謝增加。已有罕見家族被報告具有體染色體隱性的嚴重 HAE 與同型合子突變。
C1 inh 的缺乏導致對 factor XII（FXII；Hageman factor）的抑制喪失，結果經由 kallikrein 對高分子量 kininogen 的作用而生成 bradykinin（圖 18.6）。補體 C1 成分被蛋白水解酶（包括 plasmin 與 FXIIa）活化，導致血清中 C4 濃度偏低，這在未接受治療的病人於發作之間與發作期間幾乎是恆定的特徵。
具正常 C1 inh 活性的 HAE，也稱為 nC1-INH-HAE，先前被稱為第 III 型 HAE，目前依據潛在的基因突變被細分為 HAE3 至 HAE8。HAE3 是由於編碼 FXII 之基因其中一個對偶基因的功能增益型突變所致，導致 bradykinin 形成增加（見圖 18.6）。kallikrein 與 FXII 之間的正向回饋迴路也促成其致病機轉。HAE3 以女性居多的一個可能解釋是雌激素增強 F12 的轉錄。在具正常 C1 inh 活性的 HAE 中，也曾描述編碼 plasminogen、angiopoietin-1、kininogen 1、myoferlin 與 heparan sulfate 3-O-sulfotransferase 6 的 PLG、ANGPT1、KNG1、MYOF 與 HS3St6 之突變。
後天性 C1 inh 缺乏可源於 B 細胞淋巴增生性疾病與漿細胞惡病質病人，或自體免疫結締組織疾病病人中 C1q 與補體級聯的活化。這導致 C1 inh 的消耗，加上血清 C1q 與 C4 濃度偏低（後天性，第 I 型），或形成針對 C1 inh 的抑制性自體抗體（後天性，第 II 型）。
血管收縮素轉換酶（angiotensin-converting enzyme, ACE）抑制劑誘發的蕁麻疹，一般認為是源於對內生性 kininase II（亦稱為 ACE）的抑制，經由抑制 bradykinin 的代謝而導致其生成增加（見圖 18.6）。它通常以血管性水腫表現，多位於口腔顏面部，且可能危及生命。
圖 18-1：風疹塊。A、B 風疹塊的大小可從小到大不等，也可呈環狀，但仍保有典型的中央蒼白與紅斑性暈紅。C 偶爾可見較均勻的水腫性斑塊。
Fig. 18.1 Wheals.A, B Wheals can vary in size from small to large as well as be annular, but they still retain the classic central pallor and erythematous flare. C Occasionally, more uniform edematous plaques are seen.
圖 18-2：血管性水腫。
Fig. 18.2 Angioedema.
圖 18-3：肥大細胞去顆粒化的刺激。免疫性與非免疫性刺激皆可導致介質釋放。Substance P 也會與 neurokinin 1 受體結合；stem cell factor 亦稱為 KIT ligand。MRGPRX2，MAS-related G-protein coupled receptor X2。
Fig. 18.3 Mast cell degranulating stimuli. Both immunologic and non-immunologic stimuli can lead to release of mediators. Substance P also binds to neurokinin 1 receptor; stem cell factor is also known as KIT ligand. MRGPRX2, MAS-related G-protein coupled receptor X2.
圖 18-4：人類真皮肥大細胞去顆粒化所釋放的介質。預先形成與新合成的促發炎介質皆由肥大細胞釋放。
Fig. 18.4 Mediators released by human dermal mast cell degranulation. Both preformed and newly synthesized proinflammatory mediators are released from mast cells.
圖 18-5：IgE 抗體與高親和力 IgE 受體（FcεRI）細胞外 α 次單元的結合。針對末端 α 區域的組織胺釋放性自體抗體能在 IgE 存在下與受體結合，因此為非競爭性；而辨識 α 區域者則與 IgE 競爭結合位。
Fig. 18.5 IgE antibody binding to the extracellular α subunit of the high- affinity IgE receptor (FcεRI). Histamine-releasing autoantibodies directed against the terminal α domain are able to bind the receptor in the presence of IgE and are therefore non-competitive, whereas those recognizing the α domain compete with IgE for the binding site.
圖 18-6：遺傳性與藥物誘發性血管性水腫的病理生理學。血管收縮素轉換酶（angiotensin-converting enzyme, ACE）抑制劑誘發的蕁麻疹，一般認為源於對內生性 kininase 的抑制與隨之而來的 bradykinin 增加。靜脈注射 C1 inh 濃縮劑（源自人類血漿）或重組 C1 inh（源自基因轉殖兔的乳汁）、皮下注射 icatibant（一種為特異性 bradykinin B 受體拮抗劑的十胜肽），以及皮下注射 ecallantide（一種 60 個胺基酸的重組 kallikrein 抑制劑），是遺傳性血管性水腫（hereditary angioedema, HAE）緊急治療的選項。皮下或靜脈注射 C1 inh（每 3–4 天）、皮下注射血漿 kallikrein 抑制劑 lanadelumab（每 2 週），以及口服 kallikrein 抑制劑 berotralstat（150 mg daily），是預防發作的選項。ACE，angiotensin-converting enzyme；HAE，hereditary angioedema；inh，inhibitor。
Fig. 18.6 Pathophysiology of hereditary and drug- induced angioedema. Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor-induced urticaria is believed to result from the inhibition of endogenous kininase and a subsequent increase in bradykinin. Intravenous C1 inh concentrate (derived from human plasma) or recombinant C1 inh (derived from milk of transgenic rabbits), subcutaneous icatibant (a decapeptide that is a specific bradykinin B receptor antagonist), and subcutaneous ecallantide (a 60-amino acid recombinant kallikrein inhibitor) are options for the emergency treatment of hereditary angioedema (HAE). Subcutaneous or intravenous C1 inh (every 3–4 days), subcutaneous plasma kallikrein inhibitor lanadelumab (every 2 weeks), and oral kallikrein inhibitor berotralstat (150 mg daily) are options for prevention of attacks. ACE, angiotensin-converting enzyme; HAE, hereditary angioedema; inh, inhibitor.
表 18-1：風疹塊與／或血管性水腫的病因與病理機轉。個別蕁麻疹病例的確切致病機轉往往難以得知，且許多病例經評估後仍屬特發性。
Table 18.1 Etiologies and pathomechanisms of wheals and/or angioedema. It is often difficult to know the exact pathogenesis of individual cases of urticaria, and many cases remain idiopathic after evaluation.