致病機轉 (Pathogenesis)
一、肥大細胞 (The Mast Cell)
分布與多樣性
- 肥大細胞是蕁麻疹的主要效應細胞，廣泛分布全身，但表現型與對刺激的反應各異——這可能解釋為何蕁麻疹中皮膚肥大細胞活化時不伴隨如過敏性休克的全身症狀。
- 亞型：
- MCTC：含中性蛋白酶 tryptase 與 chymase；佔皮膚與腸道黏膜下多數。
- MCT：僅含 tryptase；見於腸黏膜、肺泡壁、鼻黏膜。
- 兩型皆表現高親和性 IgE 受體 (FcεRI)，故均可參與 IgE 依賴性過敏反應。
- 慢性蕁麻疹中皮膚肥大細胞數目的證據互相矛盾，但共識是它們對某些刺激（如皮內注射 codeine）更容易去顆粒化，即整體較「易釋放 (releasable)」。
- 肥大細胞的有益作用所知不多，但有證據顯示其參與對感染的先天免疫反應、傷口癒合與神經內分泌系統；亦協助啟動神經纖維瘤發育所需的細胞外基質形成與血管新生。
去顆粒化刺激
- 肥大細胞膜上兩個或以上相鄰 FcεRI 交聯 → 啟動鈣依賴與能量依賴的一連串步驟 → 儲存顆粒與細胞膜融合、內容物外釋，即去顆粒化 (degranulation)。
- 經 IgE 受體作用的免疫性刺激：過敏原結合受體上的專一性 IgE（典型立即型過敏）、IgG anti-IgE 抗體、anti-FcεRI 抗體。
- 抗 FcεRI 自體抗體（IgG > IgM、IgA）與 CSU 的疾病標記相關，但體外誘發肥大細胞或嗜鹼性球釋放組織胺的程度不一。
- 爭議：anti-IgE 與 anti-FcεRI 自體抗體也曾以免疫分析（非功能性分析）在全身性紅斑性狼瘡病人、偶爾在健康對照中被偵測到。
- 不經 FcεRI 活化的去顆粒化刺激：C5a、幹細胞因子 (stem cell factor)，以及結合 MRGPRX2 (MAS-related G-protein coupled receptor X2) 的物質——包括 substance P 與鴉片類藥物。
促發炎介質
- 肥大細胞顆粒含預先形成的發炎介質，最重要者為組織胺 (histamine)。
- 細胞激素：TNF、IL-3、-5、-6、-8、-13、GM-CSF；FcεRI 刺激後合成與分泌上調。TNF 在休止期的人類皮膚肥大細胞中即持續表現。
- 前列腺素與白三烯由細胞膜磷脂衍生的花生四烯酸合成：
- 最重要的促發炎類二十烷酸為 PGD 與白三烯 LTC、LTD、LTE（過敏性休克緩釋物質）。
- PGE 對免疫性肥大細胞去顆粒化有抑制作用，故在蕁麻疹中可能有保護角色。
- 蕁麻疹病人血清中偵測到 TNF、IL-1β、-6、-10、-12p70、-13 與 B 細胞活化因子 (BAFF) 濃度上升。
二、血管 (Blood Vessels)
- 去顆粒化釋出的組織胺與其他促發炎介質結合皮膚微血管後小靜脈 (postcapillary venules) 上的受體 → 血管擴張、對大型血漿蛋白（含白蛋白與免疫球蛋白）通透性增加。
- 組織胺、TNF、IL-8 上調內皮細胞黏附分子表現 → 促進循環中發炎細胞（嗜酸性球、嗜鹼性球、嗜中性球、Th0 細胞）由血液遷移進入蕁麻疹病灶。
三、血液 (Blood)
自體抗體
- 體外分析顯示，30%–50% 的 CSU 病人血清中有可從肥大細胞與嗜鹼性球釋放組織胺的功能性 IgG 自體抗體。
- 多數結合 FcεRI 的細胞外 α 次單元：
- 辨識 α 結構域者與 IgE 競爭結合位。
- 針對末端 α 結構域的非競爭性自體抗體則可在 IgE 存在下結合受體。
- CSU 病人血清中 IgM anti-FcεRIα 自體抗體濃度亦升高，與自體免疫型 CSU 的特徵相關。
- 約 10% 的慢性蕁麻疹血清含針對 IgE 本身 Fc 部位的功能性自體抗體。
- 自體抗體結合肥大細胞可啟動補體活化、產生 C5a 過敏毒素，進而促進或增強去顆粒化。
- CSU 病人偵測到針對多種自體抗原的循環 IgE 自體抗體：甲狀腺過氧化酶 (TPO)、甲狀腺球蛋白、組織因子、IL-24。但健康者與異位性皮膚炎等疾病病人也有這些 IgE 自體抗體。
- CSU 併 IgE anti-TPO 抗體者，以重組 TPO 皮膚試驗可引發風疹塊與潮紅反應（提示具功能性），但為何只出現局部風疹塊而非全身性過敏性休克仍不清楚。
- 蕁麻疹血清中可能還有其他肥大細胞活化因子，如已描述但身分未明的非 IgG「肥大細胞專一因子」。
- 目前無證據顯示已知的細胞激素會造成蕁麻疹中的肥大細胞去顆粒化。
- 小型系列（血漿置換或 cyclosporine 治療 CSU）顯示功能性自體抗體濃度與疾病嚴重度相關。
白血球
- CSU 病人的血中嗜鹼性球一般對 anti-IgE 抗體的體外反應性較低（可能經由減敏），且數目減少。
- 依嗜鹼性球對 anti-IgE 抗體釋放組織胺的能力，或流式細胞儀嗜鹼性球活化試驗 (BAT)，可將 CSU 病人分為反應者與非反應者。
- 此嗜鹼性球功能表現型在活動病程中維持穩定；疾病緩解時嗜鹼性球對 anti-IgE 反應性回升。
- 非反應者的嗜鹼性球中負調控因子 SHIP 表現增加，意義未明。
- 嗜鹼性球被招募進入風疹塊，可能藉釋放組織胺與其他介質維持發炎反應（類似立即型過敏的延遲期）。
- 疾病嚴重度與循環嗜鹼性球數目下降程度相關；此嗜鹼性球減少 (basopenia) 可在 omalizumab 治療成功後正常化。
- 疾病活動度高且對 H1 抗組織胺無反應的 CSU 病人可能有循環嗜酸性球減少 (eosinopenia)。
- 嗜酸性球可經產生 LTC、LTD、LTE 與釋放毒性顆粒蛋白（如 major basic protein, MBP）延長風疹塊；MBP 可誘發嗜鹼性球釋放組織胺並經 MRGPRX2 觸發肥大細胞。
- 嗜酸性球表現組織因子，再經蛋白酶活化受體 (PARs) 活化肥大細胞。
- CSU 病人周邊血淋巴球數目正常，但自發性風疹塊切片中常見。
- 某研究中血管周圍浸潤約 50% 為 T 細胞、20% 為單核球。
- 其他發現：真皮 CD4+ 輔助 T 細胞浸潤（多數共表現 HLA-DR）、周邊血與病灶／非病灶皮膚 T 細胞活化、病灶皮膚 Th2 起始細胞激素表現增加。
- CSU 病人周邊血中偵測到針對 FcεRIα 的自體反應性 CD4+ T 細胞。
四、神經 (Nerves)
- Substance P 與其他神經胜肽體外可從肥大細胞釋放組織胺，皮內注射人類皮膚可誘發風疹塊與潮紅反應。
- 血管活性腸胜肽 (VIP) 在慢性蕁麻疹病人造成的風疹塊反應大於其他受試神經胜肽，但意義未定。
- 慢性蕁麻疹病人偵測到腦源性神經滋養因子 (BDNF)、β-endorphin 與 substance P 濃度升高。
- 這些神經胜肽中多種可結合肥大細胞上的 MRGPRX2，故神經－免疫－皮膚因子與神經傳導的角色仍待釐清。
五、蕁麻疹形成機轉
肥大細胞依賴型 (Mast cell-dependent)
- 經皮或循環過敏原交聯肥大細胞上專一性 IgE 的 Fab 部位確實造成部分急性或陣發性蕁麻疹，尤其在兒童；但幾乎不會是成人慢性持續性蕁麻疹的成因。
- 例：天然橡膠乳膠的接觸性蕁麻疹、食物（堅果、魚、水果）引起的急性蕁麻疹。
- 但大多數急性蕁麻疹與過敏原暴露無關。
- IgE 被認為參與症狀性皮膚劃紋症、寒冷性蕁麻疹、日光性蕁麻疹的致病，但其使皮膚肥大細胞對物理刺激更敏感的機轉不明。
- 假說：物理刺激誘發新抗原 (neoantigen)，與結合在肥大細胞上的專一性 IgE 反應。
- 額外機轉（如神經胜肽釋放）可能啟動或增強肥大細胞活化。
- 寒冷性蕁麻疹經電子顯微鏡證實有局部血小板聚集；血小板介質（血小板活化因子 PAF、血小板因子 4/CXCL4）釋放可能促成風疹塊。
- 家族性寒冷性蕁麻疹已辨識出凝血因子 XII 基因 F12 突變，提出緩激肽依賴（而非肥大細胞依賴）的病理機轉。
- 家族性寒冷性自體發炎症候群 (FCASs)：NLRP3、NLRP12 或 PLCG2 突變，牽涉 cryopyrin 發炎小體及其產生的 IL-1β。
- 膽鹼性蕁麻疹 (cholinergic urticaria)：由汗腺的膽鹼性交感神經支配受刺激而發生；乙醯膽鹼如何導致肥大細胞活化與組織胺釋放未知。有研究團隊證實對汗液的過敏。
- 壓力誘發的風疹塊被推測為延遲期反應，但從未辨識出抗原。
- 振動性蕁麻疹：三個黎巴嫩體染色體顯性家族發現 ADGRE2 的錯義功能增益變異，推測破壞 ADGRE2 α 與 β 次單元間的抑制性交互作用，使肥大細胞對振動誘發的去顆粒化敏感化。
- 自發性風疹塊的起始事件不明，可能涉及熱或壓力等局部因素造成的血漿滲漏，使自體抗體或 IgE 標的抗原外滲並活化 IgE 受體。
- 現有檢驗在約 70% 慢性蕁麻疹血清中偵測不到功能性自體抗體，故「非自體抗體型」蕁麻疹可能另有機轉，臨床表現卻類似。
- CSU 病人血漿中凝血酶原片段 1+2 (F1+2) 與 D-dimer（纖溶指標）升高並與疾病嚴重度相關，但凝血異常對致病的貢獻仍不清楚。
- CSU 病人血清中還有其他因子可在體外活化肥大細胞株並導致內皮活化，不依賴肥大細胞的 IgE 受體與 IgG 的存在。
假過敏原與 NSAIDs
- 熱門假說：飲食添加物、天然水楊酸鹽與 NSAIDs 使花生四烯酸代謝由前列腺素轉向白三烯而致蕁麻疹。
- 皮內注射 LTC、LTD、LTE 已知可直接作用於小血管造成風疹塊。
- 大鼠腹腔肥大細胞研究顯示 PGE 抑制免疫性去顆粒化，故其生成減少可能促成去顆粒化。
- 阿斯匹靈可加重高達 30% 慢性蕁麻疹病人的病情；飲食假過敏原迴避研究雖有鼓舞結果，但經再激發確認的完全反應者比例很小。
- 阿斯匹靈過敏作為蕁麻疹成因少見得多；純因假過敏原致病的病人比例可能很低。
- 多數以 H1 抗組織胺良好控制的 CSU 病人被認為可達成對 NSAIDs 的耐受。
- 「特發性」蕁麻疹應視為多因性問題，尋找加重因子與尋找病因同等重要。
肥大細胞非依賴型 (Mast cell-independent)
- 因處置與預後不同，須特別考量。
- 前列腺素參與部分非免疫性接觸性蕁麻疹（如苯甲酸 benzoic acid）的致病，可被 NSAIDs 抑制。
- Cryopyrin 相關週期性症候群 (CAPS)：常出現蕁麻疹樣病灶；發燒等全身症狀有助於與 CSU 區分。
- 使用 anakinra（IL-1 受體拮抗劑）、rilonacept（含 IL-1 受體細胞外域的融合蛋白，作為 IL-1 陷阱）或 canakinumab（人類 anti-IL-1β 單株抗體）有顯著改善，指出 cryopyrin 發炎小體與 IL-1β 的角色。
C1 抑制劑缺乏與緩激肽路徑
- C1 inh 缺乏通常為遺傳性，但也可為後天性。
- 遺傳性血管性水腫 (HAE) 第 I 與 II 型：C1 inh 結構基因 C1NH/SERPING1 單一對偶基因突變，體染色體顯性遺傳。
- 第 I 型（85%）：C1 inh 濃度減少。
- 第 II 型（15%）：C1 inh 功能減退。
- 第 I 型 HAE 的濃度為正常的 5%–30%（而非預期的 50%），推測有對正常對偶基因的反式抑制或 C1 inh 分解代謝增加。
- 罕見有體染色體隱性、同型合子突變的嚴重 HAE 家族。
- 機轉：C1 inh 缺乏 → 失去對因子 XII (FXII, Hageman factor) 的抑制 → 激肽釋放酶 (kallikrein) 作用於高分子量激肽原 → 產生緩激肽 (bradykinin)。
- 蛋白分解酶（含 plasmin 與 FXIIa）活化補體 C1 成分 → 血清 C4 偏低，在未治療病人於發作期間與發作之間幾乎恆定存在。
- C1 inh 活性正常的 HAE（nC1-INH-HAE，舊稱第 III 型）：現依基因突變細分為 HAE3 至 HAE8。
- HAE3：F12 單一對偶基因功能增益突變 → 緩激肽生成增加；kallikrein 與 FXII 間的正回饋亦參與致病。
- HAE3 以女性為多，可能因雌激素增強 F12 轉錄。
- 其他描述過的突變基因：PLG、ANGPT1、KNG1、MYOF、HS3St6（分別編碼 plasminogen、angiopoietin-1、kininogen 1、myoferlin、heparan sulfate 3-O-sulfotransferase 6）。
- 後天性 C1 inh 缺乏：
- B 細胞淋巴增生性疾病、漿細胞惡液質或自體免疫結締組織疾病病人的 C1q 與補體級聯活化 → C1 inh 消耗，且血清 C1q 與 C4 皆低（後天性第 I 型）。
- 或形成針對 C1 inh 的抑制性自體抗體（後天性第 II 型）。
- ACE 抑制劑誘發的蕁麻疹：抑制內源性 kininase II（即 ACE）→ 緩激肽代謝受抑而生成增加。通常以血管性水腫表現，多為口顏面部位，可能致命。
圖 18-3：肥大細胞去顆粒化刺激。免疫性與非免疫性刺激皆可導致介質釋放。Substance P 亦結合 neurokinin 1 受體；幹細胞因子亦稱 KIT ligand。MRGPRX2, MAS-related G-protein coupled receptor X2。
圖 18-6：遺傳性與藥物誘發血管性水腫的病理生理。ACE 抑制劑誘發的蕁麻疹被認為源自抑制內源性 kininase 而使緩激肽增加。HAE 急性治療選項：靜脈 C1 inh 濃縮製劑（人類血漿來源）或重組 C1 inh（基因轉殖兔乳汁來源）、皮下 icatibant（專一性緩激肽 B 受體拮抗劑之十肽）、皮下 ecallantide（60 個胺基酸的重組 kallikrein 抑制劑）。預防發作選項：皮下或靜脈 C1 inh（每 3–4 天）、皮下血漿 kallikrein 抑制劑 lanadelumab（每 2 週）、口服 kallikrein 抑制劑 berotralstat（150 mg daily）。
表 18-1：風疹塊和／或血管性水腫的病因與病理機轉。個別蕁麻疹病例的確切致病機轉常難以確知，許多病例評估後仍屬特發性。