遊走性紅斑（Erythema Migrans）
同義詞：慢性遊走性紅斑（Erythema chronicum migrans） 萊姆疏螺旋體病（Lyme borreliosis，早期） 萊姆病（Lyme disease，早期）
重點特徵
環狀紅斑發生於被感染 Borrelia 之壁蝨叮咬的部位
數種 Ixodes 屬壁蝨可被不同基因種（genospecies）的 Borrelia burgdorferi 感染
遊走性紅斑代表萊姆病的初始皮膚表現，
見於 60%–80% 被診斷為此病的病人
由於螺旋體血症（spirochetemia）或淋巴擴散，可出現多發性、體積可能較小的次發性病灶
引言
萊姆病（Lyme disease, LD）是一種由 Borrelia burgdorferi 螺旋體引起的感染，經由數種 Ixodes 屬壁蝨（例如 I. scapularis、I. pacificus、I. ricinus；見第 76 與 85 章）的叮咬傳播。遊走性紅斑代表其初始的皮膚表現。
歷史
第一份關於壁蝨叮咬後發生環狀紅斑的報告是由 Afzelius 於 1909 年提出，他創造了「erythema migrans」一詞。Lipschütz 隨後將這些皮膚病灶稱為「erythema
chronicum migrans」。在美國，Steere 描述了在康乃狄克州 Lyme 附近數個社區中，以遊走性紅斑為前驅表現的流行性兒童關節炎。1980 年代，Burgdorfer 從遊走性紅斑的病灶中分離出一種新的螺旋體，該微生物隨後被命名為 B. burgdorferi。
流行病學
雖然 LD 分布於全世界，但最常見於美國（東北部、大西洋中部與五大湖區）以及北歐與東歐。作為 Borrelia 儲存宿主的適格宿主包括老鼠、花栗鼠與鳥類，而鹿則在維持其生活史上扮演角色。在溫帶地區，LD 的發生率高峰在春季與夏季，且較常發生於在田野與樹林中或其附近從事戶外活動的人。目前每年約有 30 000 例萊姆病通報至 CDC，其中 95% 的確診病例來自 14 個州（www.cdc.gov/lyme/）。根據近期美國的保險理賠資料，估計每年有 475 000 人因萊姆病接受治療，但此數字顯然包括未受感染的個體。在歐洲，每年約診斷出 320 000 例 LD，但發生率因國家而異。並非所有 B. burgdorferi 血清學檢驗陽性的病人都會發展出 LD。
致病機轉
在小鼠中，B. burgdorferi 已被證實會挪用壁蝨唾液蛋白 Salp15 作為增強傳播的手段。藉由結合 B. burgdorferi 的外表面蛋白 C（OspC），Salp15 提供了對抗抗體媒介殺滅的保護。此外，Salp15 抑制針對 Borrelia 與壁蝨抗原的適應性免疫反應。值得注意的是，預防 LD 的其中一項被提出的策略，是開發利用壁蝨唾液蛋白的抗壁蝨疫苗。
一旦 Borrelia 微生物進入體內，螺旋體的脂蛋白會觸發先天免疫反應，由巨噬細胞產生細胞激素。此外，Th1 反應被觸發，而 B 細胞反應促進針對 B. burgdorferi 不同抗原之抗體的合成。約 45% 的病人在出現遊走性紅斑就診時存在螺旋體血症，且此微生物能廣泛播散，因為它們有能力抵抗巨噬細胞的清除、逃避補體、黏附於腦部與上皮細胞、經由細胞間連接穿入細胞質，並誘導 TNF 的產生。
儘管病灶是離心性擴大，B. burgdorferi 微生物在遊走性紅斑病灶的中央與周邊皆曾被發現。壁蝨叮咬後螺旋體在皮膚中持續存在，可能是由於缺乏干擾素-γ 的產生與無效的免疫反應所致。此外，對 B. burgdorferi sensu lato 複合群中各種基因種（B. burgdorferi sensu stricto、B. afzelii、B. garinii）的不同免疫反應，可能導致不同的臨床表現（例如疏螺旋體性淋巴細胞瘤 borrelial lymphocytoma 在歐洲出現而美國則否；見第 74 章）。較近期，在美國中西部上區辨識出另一個基因種 B. mayonii，其因異常高的螺旋體血症而可能導致更嚴重的臨床表現。
臨床特徵
LD 分為三個臨床期：(1) 早期侷限性疾病；(2) 早期播散性疾病；以及 (3) 慢性疾病（表 19.2）。遊走性紅斑是早期疾病的重要臨床特徵。典型上，在壁蝨脫離後 7–15 天（範圍 3–30 天），出現一個紅斑性、擴大中的圓形或環狀斑塊，其中央區域顏色可能較淺，或呈現牛眼樣（bull’s-eye）外觀（圖 19.5）。最終直徑通常至少 5 cm，中央可能變為較深的紅色至紫紅色、結痂、甚或呈水疱樣。原發性遊走性紅斑的病灶好發於軀幹、腋窩、腹股溝與膕窩。若未治療，病灶通常持續不到 6 週（中位數 4 週）。在 20%–25% 的病人中，因多處壁蝨叮咬或因螺旋體血症所致的播散性疾病，可出現多發性病灶。播散性病灶傾向體積較小且較不明顯，通常在原發性遊走性紅斑出現後數日至數週才出現（圖 19.6）。
遊走性紅斑見於 60%–80% 被診斷為 LD 的病人。在美國，此初始期的全身性表現傾向為急性，具有流感樣症狀，包括疲倦、頭痛、關節痛、肌肉痛與發燒，以及淋巴結病變、結膜炎或肝炎（見表 19.2）。在歐洲，此初始臨床期通常較不嚴重，且遊走性紅斑的病灶傾向持續較久。若未治療，約 60% 的病人會在初始感染後數週至數月內發展出單一關節或寡關節的關節炎（通常為膝關節）；約 10% 出現神經學表現（最常見為顏面神經麻痺）；約 5% 出現心臟併發症（通常為不同程度的房室傳導阻滯）。關於疏螺旋體性淋巴細胞瘤與慢性萎縮性肢端皮膚炎（acrodermatitis chronica atrophicans）的討論，見第 74 章。
依地理區域而定，Ixodes 屬壁蝨可能（除 B. burgdorferi 外）同時感染下列微生物：Babesia microti（巴貝斯蟲病 babesiosis）、Anaplasma phagocytophilum（無形體病 anaplasmosis）、Borrelia miyamotoi 或 Powassan 病毒。當 LD 病人出現遷延或嚴重的感染表現、血球減少，或異常高或持續的發燒時，應考慮合併感染。
病理
遊走性紅斑的組織學特徵與深層迴狀紅斑相似（圖 19.7）。雖然常規組織學檢查往往不具特異性，許多檢體會顯示淺層與深層的淋巴樣浸潤，並混雜少量嗜酸性球與漿細胞。免疫組織化學研究顯示 Langerhans 細胞數目減少；在真皮中，發炎浸潤含有巨噬細胞、CD4+ T 輔助細胞與 CD45RO+ 記憶 T 細胞。可對組織檢體進行 PCR 分析，以確認病灶內是否存在 Borrelia 螺旋體。
鑑別診斷
2022 年修訂的 CDC LD 病例定義現在包含三個類別：「確診（confirmed）」、「可能（probable）」與「疑似（suspected）」（表 19.3）。這些類別是根據實驗室證據，以及該人是居住在低發生率或高發生率轄區（州）而定。確認性實驗室證據包括下列之一：(1) 培養分離出 B. burgdorferi sensu stricto 或 B. mayonii；(2) 以 B. burgdorferi 群特異性核酸擴增試驗（NAAT）於臨床檢體中偵測到 B. burgdorferi sensu stricto 或 B. mayonii；(3) 以免疫組織化學分析於切片或解剖組織上偵測到 B. burgdorferi 群特異性抗原；或 (4) 以二階或等效形式進行的血清學檢驗陽性。後者包括：(1) 標準二階檢驗（standard two-tier test, STTT）——第一階篩檢分析陽性或可疑，通常為針對 IgM、IgG 或兩者組合的酵素免疫分析（EIA）或免疫螢光分析（IFA），接著為一致的 IgM 或 IgG 免疫墨點法陽性；或 (2) 修改式二階檢驗（modified two-tier test, MTTT）——第一階篩檢陽性或可疑，接著以另一個依序進行的 EIA 陽性或可疑結果取代免疫墨點法。2019 年引進了 MTTT 方法學，其中可用一項經 FDA 核可的第二個 EIA（例如針對 VlsE1-IgG 與 pepC10-IgM）取代 Western 免疫墨點法。推定性實驗室證據包括依既定準則判讀之 IgG 免疫墨點法陽性，而無第一階篩檢的陽性或可疑結果。
值得注意的是，特異性 IgM 反應的高峰（通常針對 41 kDa 鞭毛抗原）出現在感染後 3–6 週。因此，血清學檢驗的敏感度低，例如急性期出現遊走性紅斑（但無播散證據）的病人中，僅 25%–40% 檢驗結果為陽性，有播散者的比例略高（約 50%）。在抗生素治療後的恢復期，未曾播散者中仍僅約半數觀察到陽性結果，推測反映了螺旋體已被根除。
雖然自遊走性紅斑病灶周緣取得組織進行培養基本上具有百分之百的特異性，且能區別活菌與死菌，但它需要特殊培養基（改良式 Barbour–Stoenner–Kelly 培養基）與長時間觀察，使其在
標準臨床環境中不切實際。如前所述，經由 PCR 於遊走性紅斑的皮膚切片檢體中偵測 B. burgdorferi 是可行的。
遊走性紅斑必須與過度的局部節肢動物反應（包括對壁蝨叮咬的反應）、丹毒（erysipelas）、蜂窩組織炎、過敏性接觸性皮膚炎與無色素性固定藥物疹區別，較少見的情況下則與表 19.1 中所列的其他疾病區別。類似遊走性紅斑的皮膚病灶可見於南方壁蝨相關疹病（southern tick-associated rash illness, STARI 或 Masters 病），此病發生於被孤星壁蝨 Amblyomma americanum 叮咬之後（見第 85 章）。
治療
建議的抗生素治療方案列於表 19.4。據估計，即使在高度流行地區，由一次已知的壁蝨叮咬造成疾病傳播的風險仍很低（1%–3%）。這可能是因為觀察到，一般而言由受感染的若蟲期
CDC，美國疾病管制與預防中心。https://ndc.services.cdc.gov/ case-definitions/lyme-disease-2022/ 壁蝨傳播需要附著 36–48 小時，而成蟲壁蝨則需附著 ≥48 小時。因此，不建議對壁蝨叮咬常規給予 2 至 3 週療程的抗生素。對於來自流行地區（>20% 的壁蝨受感染）的病人，若壁蝨經辨識為若蟲或成蟲期的 I. scapularis 且已附著 >36 小時，並可在移除壁蝨後 72 小時內開始預防性投藥，單次 200 mg 劑量的 doxycycline 可能降低發展為 LD 的風險（在一項研究中，由安慰劑組的 3.2% 降至治療組的 0.4%）。
圖 19-4：嬰兒環狀紅斑與嗜中性球性形態性紅斑。A 一名 6 個月大男嬰身上擴大中的環狀蕁麻疹樣斑塊。病灶典型上無症狀、緩慢擴大，然後在數日內消退。新的斑塊可能持續出現數個月。B 一種嗜中性球性變異型可發生於嬰兒與成人，在後者，病灶內可有顯著的紫斑。A，由 Julie V. Schaffer, MD 提供；B，由 Lorenzo Cerroni, MD 提供。
Fig. 19.4 Annular erythema of infancy and neutrophilic figurate erythema.A Expanding annular urticarial plaques in a 6-month-old boy. Lesions are typically asymptomatic, expand slowly, and then resolve over a few days. New plaques may continue to appear for several months. B A neutrophilic variant occurs in both infants and adults and in the latter, there can be striking purpura within the lesions. A, Courtesy Julie V. Schaffer, MD; B, Courtesy Lorenzo Cerroni, MD.
圖 19-5：遊走性紅斑。A、B 離心性擴散的環狀紅斑；周邊的紅斑性邊緣可能界限分明也可能不分明，寬度通常為 1–2 cm。可形成同心圓環，導致牛眼樣外觀，但有些 EM 病灶顏色較為均勻。亦可見中央水疱形成（B）。C 中央可能變為紫紅色。病人可能無法提供壁蝨叮咬的病史。A，由 Department of Dermatology, Medical University of Graz 提供；C，由 Dennis Cooper, MD 提供。
Fig. 19.5 Erythema migrans.A, B Annular erythema that spreads centrifugally; the peripheral erythematous border may or may not be sharply demarcated and is usually 1–2 cm in width. Concentric rings can form, leading to a bull’s-eye appearance, but some lesions of EM have a more uniform color. Vesiculation centrally can also be seen (B). C The center may become violaceous in color. Patients may not report a history of a tick bite. A, Courtesy Department of Dermatology, Medical University of Graz; C, Courtesy Dennis Cooper, MD.
圖 19-6：播散性遊走性紅斑。多發性粉紅色圓形與卵圓形薄斑塊並有融合。病人常有流感樣症狀。由 Ian W. Tattersall, MD, PhD 提供。
Fig. 19.6 Disseminated erythema migrans. Multiple pink circular and ovalshaped thin plaques with coalescence. Patients often have influenza-like symptoms. Courtesy Ian W. Tattersall, MD, PhD.
圖 19-7：遊走性紅斑。真皮內存在淺層與深層的血管周圍浸潤，以及散在的間質型態。浸潤由淋巴球與漿細胞組成（插圖）。由 Lorenzo Cerroni, MD 提供。
Fig. 19.7 Erythema migrans. A superficial and deep perivascular infiltrate is present within the dermis as well as a scattered interstitial pattern. The infiltrate is composed of lymphocytes and plasma cells (inset). Courtesy Lorenzo Cerroni, MD.
表 19-1：形態性紅斑的鑑別診斷。
Table 19.1 Differential diagnosis of figurate erythema.
表 19-2：萊姆病的分期與主要器官表現。有遊走性紅斑的病人也可能有流感樣症狀，包括疲倦、頭痛、肌肉痛與發燒。改編自 Müllegger RR. Dermatological manifestations of Lyme borreliosis. Eur J Dermatol. 2004;14:296–309。
Table 19.2 Stages and major organ manifestations of Lyme disease. Patients with erythema migrans may also have influenza-like symptoms, including fatigue, headache, myalgia, and fever. Adapted from Müllegger RR. Dermatological manifestations of Lyme borreliosis. Eur J Dermatol. 2004;14:296–309.
表 19-3：2022 年 CDC 萊姆病監測病例定義（節錄）。
Table 19.3 Abridged 2022 CDC Lyme disease surveillance case definition.
表 19-4：萊姆病的治療選項。約 15% 的病人在開始抗微生物治療後 24 小時內，會發生類似 Jarisch–Herxheimer 的反應，出現全身症狀加劇以及遊走性紅斑病灶的發炎範圍變大或強度增加。若遊走性紅斑的三種抗生素皆為禁忌，則可處方巨環類藥物（例如 clarithromycin、erythromycin、azithromycin），但治癒率約為 80%，而非建議抗生素的 90%。BID，每日兩次；IV，靜脈注射；po，口服；TID，每日三次；yrs，年。
Table 19.4 Treatment options for Lyme disease. A Jarisch–Herxheimer-like reaction with an increase in systemic symptoms and in the size or intensity of the inflammation of the erythema migrans lesion occurs in ~15% of patients within 24 hours after the initiation of antimicrobial therapy. If all three antibiotics for erythema migrans are contraindicated, then macrolides (e.g. clarithromycin, erythromycin, azithromycin) can be prescribed but the cure rates are ~80% rather than 90% with recommended antibiotics. BID, twice daily; IV, intravenous; po, orally; TID, three times daily; yrs, years.