發病機轉（PATHOGENESIS）
藥物誘發的皮膚反應由免疫學或非免疫學機轉所媒介（表21-4）。在前者，藥物或其代謝產物作為半抗原（haptens），誘發特異性的細胞媒介或體液性反應。在後者，某些反應因與劑量和／或藥物的藥理特性有關而可預測。然而，僅憑臨床外觀可能難以辨識其背後的病理生理機轉，因為皮膚對種類繁多的刺激只以有限數目的形態學反應模式作出反應。這至少可部分解釋為何許多皮膚藥疹的潛在機轉仍屬未知。
免疫媒介的藥物反應（Immunologically Mediated Drug Reactions）
●IgE依賴型藥物反應（先前稱為第I型，Gell–Coombs分類）：蕁麻疹（urticaria）、血管性水腫（angioedema）與過敏性休克（anaphylaxis）。
●細胞毒性藥物誘發反應（針對固定抗原的抗體；先前稱為第II型）：續發於藥物誘發血小板低下的瘀點（petechiae）。
●免疫複合體依賴型藥物反應（先前稱為第III型）：血管炎（vasculitis）、血清病（serum sickness）與某些類型的蕁麻疹。
●遲發型、細胞媒介的藥物反應（CD4+與CD8+ T細胞的活化；先前稱為第IV型）：發疹型、固定型與苔癬樣藥疹，以及Stevens–Johnson syndrome（SJS）與TEN。此組別又進一步細分如下：
• Th1免疫反應（IVa）：單核球被優先招募並由IFN-γ活化，導致CD8+ T細胞活化與促發炎反應（TNF、IL-12）
• Th2免疫反應（IVb）：嗜酸性球被優先招募，並部分由IL-4、-5、-13與eotaxin活化，如同伴嗜酸性球增多及全身症狀的藥物反應（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS）／藥物誘發過敏症候群（drug-induced hypersensitivity syndrome, DIHS），以下於文中稱為DRESS
• 細胞毒性免疫反應（IVc）：涉及CD4+與CD8+ T細胞，伴隨perforin與granzyme B的釋放和／或Fas–FasL交互作用，如同SJS/TEN（見圖20-6）
• 嗜中性球與T細胞為主的免疫反應（IVd）：經由趨化因子（例如CXCL8）與細胞激素（例如GM-CSF）媒介，如同急性泛發性發疹性膿疱症（acute generalized exanthematous pustulosis, AGEP）。已有數種免疫學機轉被提出以解釋SCARs，包括：(1) 半抗原／前半抗原概念（hapten/pro-hapten concept）——藥物或其代謝產物與內源性胜肽共價結合，所形成的半抗原被高度受限的主要組織相容性複合體（major histocompatibility complex, MHC）辨識；(2) 藥物免疫反應（「p-i concept」）——藥物誘發HLA–藥物複合體的形成，此複合體可直接活化T細胞免疫反應，而不需要特定的胜肽配體；以及 (3) 直接的HLA–藥物交互作用——某些藥物如carbamazepine、abacavir與sulfamethoxazole以非共價方式結合於特定HLA的胜肽溝槽內並修飾其抗原結合裂隙，從而改變內源性胜肽的組成庫。有趣的是，將表現公共（public）αβ T細胞受體的T細胞過繼性轉移至接受口服carbamazepine的HLA-B*15:02轉基因小鼠，已被顯示可誘發類似SCAR的反應。
遺傳因素（Genetic factors）
特定的HLA對偶基因已成為SCARs、尤其是SJS/TEN與DRESS的重要遺傳危險因子（見表21-3）。鑑於亞洲人中HLA-B15:02與carbamazepine誘發之SJS/TEN間、以及HLA-B57:01與abacavir誘發之DRESS間的強烈關聯，某些國家已系統性地執行治療前基因檢測，以降低SCARs的風險。在具有HLA-B15:02且同時為CYP2C93帶因者（預示中度或不良的藥物代謝表型）的病人，不應以phenytoin作為carbamazepine的替代治療。
非免疫學機轉（Non-immunologic Mechanisms）（見表21-4）
過量（Overdose）
藥物過量的臨床表現是可預測的，代表該藥物藥理作用的放大。它可能因處方錯誤、病人蓄意或無意的過量，或吸收、代謝或排泄的改變而發生。例如，過量相關的methotrexate毒性可發生於腎功能減退的病人，或錯誤地每日服用methotrexate而非每週一次的病人（圖21-1）。
藥理性副作用（Pharmacologic side effects）
這些反應包括無法與藥物所欲達成之藥理作用分離的非期望或毒性效應。一個例子是化療藥物針對分裂較快細胞所造成的落髮與黏膜炎。
累積毒性（Cumulative toxicity）
長期暴露於某藥物或其代謝產物可能導致累積毒性。例如，methotrexate可導致肝纖維化，而minocycline、hydroxychloroquine、amiodarone、或罕見的levofloxacin在皮膚內的堆積可導致皮膚變色。
遲發毒性（Delayed toxicity）
這相當於在停藥後數月至數年才發生的、劑量依賴性的毒性效應。例子包括暴露於砷（arsenic）之後的鱗狀細胞癌與掌蹠角化症，以及烷化劑（alkylating agents）所致的急性白血病。
藥物–藥物交互作用（Drug–drug interactions）
同時給予兩種或以上藥物之間的交互作用可能發生在數個不同的步驟：(1) 腸道藥物交互作用；(2) 自結合蛋白或受體位置被置換；(3) 酵素的刺激或抑制；以及 (4) 藥物排泄的改變（見第131章）。各項的例子分別為tetracycline與鈣、methotrexate與sulfonamides、cyclosporine與azoles、以及methotrexate與probenecid之間的交互作用。另一種情境是在同時投予常見元凶藥物（例如cephalosporin）與免疫檢查點抑制劑（例如nivolumab）後發生麻疹樣疹或TEN，而單獨再次暴露於免疫檢查點抑制劑並不會導致CAR。
代謝的改變（Alterations in metabolism）
藥物可能經由影響病人的營養或代謝狀態而誘發皮膚變化。Bexarotene可能誘發嚴重的高三酸甘油酯血症與發疹性黃色瘤（eruptive xanthomas），而isoniazid可能與類似糙皮病（pellagra-like）的變化有關。
疾病的惡化（Exacerbation of disease）
多種藥物可使原已存在的皮膚疾病惡化，例如雄性素用於尋常性痤瘡病人、干擾素用於類肉瘤病與乾癬病人，或矛盾地，TNF inhibitors用於乾癬病人。
光敏感（Photosensitivity）
全身性給予的藥物合併光線（紫外光或可見光）可能造成皮膚光敏感，典型上為光毒性（phototoxicity，例如doxycycline、quinolones）或光過敏（photoallergy，例如quinine、sulfonamide抗生素）。外用藥物亦可能導致光敏感反應（例如ketoprofen誘發的光過敏性皮膚炎）。此外，藥物可作為光致癌物（photocarcinogens），甚至在短期使用後亦然（例如voriconazole誘發的鱗狀細胞癌）。口服藥物甚至可能誘發全身性（例如hydralazine、minocycline）與皮膚型紅斑性狼瘡（例如terbinafine、hydrochlorothiazide）。
具可能免疫學機轉的特異體質反應（Idiosyncratic With a Possible Immunologic Mechanism）（見表21-4）
藥物誘發皮膚反應如發疹型藥疹、DRESS、AGEP與TEN的病理生理，以及HIV感染病人易感性的增加，可能部分由病毒與其後續免疫機轉、以及遺傳易感性之間的交互作用來解釋。
圖 21-1：Methotrexate毒性。因腎臟排泄減少而導致methotrexate血清濃度上升，可引起表皮壞死。A 一位類風濕性關節炎病人身上的大片糜爛與呈現蟲膠樣（shellac-like）外觀的表皮壞死區域。B 侷限於乾癬斑塊的表皮壞死。A，由Kalman Watsky, MD提供。
表 21-3：增加皮膚藥物反應風險的特定HLA對偶基因。若干HLA對偶基因亦會增加肝損傷的風險，包括來自penicillin衍生物者。最高的相對風險以粗體標示。DRESS，伴嗜酸性球增多及全身症狀的藥物反應（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms）；FDE，固定型藥疹（fixed drug eruption）；NSAID，非類固醇消炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drug）；SJS，Stevens–Johnson syndrome；TEN，toxic epidermal necrolysis。
表 21-4：皮膚藥物誘發反應的機轉。DIHS，藥物誘發過敏症候群（drug-induced hypersensitivity syndrome）；DRESS，伴嗜酸性球增多及全身症狀的藥物反應（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms）；HIV，人類免疫缺乏病毒（human immunodeficiency virus）；SJS，Stevens–Johnson syndrome；TEN，toxic epidermal necrolysis。