致病機轉 (Pathogenesis)
- 藥物誘發的皮膚反應由免疫性或非免疫性機轉媒介。
- 免疫性：藥物或其代謝物作為半抗原 (haptens)，誘發專一的細胞媒介或體液反應。
- 非免疫性：部分反應可預測，因其與劑量和／或藥物藥理特性相關。
- 皮膚對各式各樣的刺激只以有限的形態反應型態回應，故僅憑臨床外觀常難以辨識致病生理機轉——這至少部分解釋為何許多皮膚藥物疹的機轉仍未知。
一、免疫媒介的藥物反應
- IgE 依賴型（舊 Gell–Coombs 第 I 型）：蕁麻疹、血管性水腫、過敏性休克。
- 細胞毒性型（抗體對抗固定抗原；舊第 II 型）：藥物誘發血小板減少所致的瘀點。
- 免疫複合體依賴型（舊第 III 型）：血管炎、血清病、某些型蕁麻疹。
- 延遲型細胞媒介（CD4+ 與 CD8+ T 細胞活化；舊第 IV 型）：發疹型、固定型、苔癬樣藥物疹，以及 SJS 與 TEN。細分為：
- IVa（Th1 免疫反應）：優先招募單核球並由 IFN-γ 活化，導致 CD8+ T 細胞活化與促發炎反應（TNF、IL-12）。
- IVb（Th2 免疫反應）：優先招募嗜酸性球並部分由 IL-4、-5、-13 與 eotaxin 活化，如 DRESS/DIHS。
- IVc（細胞毒性免疫反應）：涉及 CD4+ 與 CD8+ T 細胞，釋放 perforin 與 granzyme B 和／或 Fas–FasL 交互作用，如 SJS/TEN。
- IVd（嗜中性球與 T 細胞為主的免疫反應）：經趨化激素（如 CXCL8）與細胞激素（如 GM-CSF）媒介，如 AGEP。
解釋 SCARs 的免疫機轉
- 半抗原／前半抗原概念：藥物或其代謝物與內源性胜肽共價結合，所形成的半抗原被高度限定的 MHC 辨識。
- 藥物免疫反應（p-i 概念）：藥物誘導形成 HLA–藥物複合體，可直接活化 T 細胞免疫反應，不需特定胜肽配體。
- 直接 HLA–藥物交互作用：某些藥物（carbamazepine、abacavir、sulfamethoxazole）在特定 HLA 的胜肽溝內非共價結合並修飾抗原結合裂隙，從而改變內源性胜肽庫。
- 有趣的是：將表現公共 αβ T 細胞受體的 T 細胞過繼移轉至接受口服 carbamazepine 的 HLA-B*15:02 轉基因小鼠，可誘發類似 SCAR 的反應。
遺傳因子
- 特定 HLA 對偶基因已成為 SCARs（尤其 SJS/TEN 與 DRESS）的重要遺傳危險因子。
- 因下列關聯極強，部分國家已系統性執行治療前基因檢測以降低 SCARs 風險：
- HLA-B*15:02 與亞洲人 carbamazepine 誘發的 SJS/TEN
- HLA-B*57:01 與 abacavir 誘發的 DRESS
- 帶有 HLA-B*15:02 且同時為 CYP2C9*3 帶因者（中等或不良藥物代謝表型），不可用 phenytoin 作為 carbamazepine 的替代治療。
二、非免疫性機轉
過量 (Overdose)
- 表現可預測，為藥物藥理作用的誇大。
- 可源自處方錯誤、病人蓄意或無意過量，或吸收／代謝／排泄改變。
- 例：腎功能下降者，或誤把 methotrexate 由每週一次改成每日服用者，發生過量相關的 methotrexate 毒性。
藥理副作用
- 無法與所欲藥理作用分離的不良或毒性效應。
- 例：化療藥標的快速分裂細胞造成的落髮與黏膜炎。
累積毒性 (Cumulative toxicity)
- 長期暴露於藥物或其代謝物。
- 例：methotrexate 造成肝纖維化；minocycline、hydroxychloroquine、amiodarone，罕見的 levofloxacin 在皮膚累積造成膚色改變。
延遲毒性 (Delayed toxicity)
- 停藥後數月至數年才出現的劑量依賴性毒性效應。
- 例：砷暴露後的鱗狀細胞癌與掌蹠角化；烷化劑造成的急性白血病。
藥物交互作用
- 可發生於數個層次：(1) 腸道藥物交互作用；(2) 自結合蛋白或受體位置被置換；(3) 酵素誘導或抑制；(4) 藥物排泄改變。
- 各自例子：tetracycline 與鈣、methotrexate 與 sulfonamides、cyclosporine 與 azoles、methotrexate 與 probenecid。
- 另一情境：同時給予常見致病藥（如 cephalosporin）與免疫檢查點抑制劑（如 nivolumab）後發生麻疹樣疹或 TEN，而單獨再暴露於免疫檢查點抑制劑則不會引起皮膚不良反應。
代謝改變
- 藥物經影響病人營養或代謝狀態而造成皮膚變化。
- 例：bexarotene 可誘發嚴重高三酸甘油酯血症與發疹性黃色瘤；isoniazid 可伴類糙皮病 (pellagra-like) 變化。
疾病惡化
- 多種藥物可加重既有皮膚病：
- 雄性素 → 尋常性痤瘡
- 干擾素 → 類肉瘤病與乾癬
- 矛盾地，TNF 抑制劑 → 乾癬
光敏感
- 全身性給藥合併光照（紫外或可見光）可造成皮膚光敏感：
- 光毒性（如 doxycycline、quinolones）
- 光過敏（如 quinine、sulfonamide 抗生素）
- 外用藥亦可（如 ketoprofen 誘發的光過敏性皮膚炎）。
- 藥物可作為光致癌物，即使短期使用（如 voriconazole 誘發的鱗狀細胞癌）。
- 口服藥可誘發全身性狼瘡（hydralazine、minocycline）與皮膚型狼瘡（terbinafine、hydrochlorothiazide）。
三、特異體質且可能有免疫機轉者
- 發疹型藥物疹、DRESS、AGEP 與 TEN 的病理生理，以及 HIV 感染者易感性增加，可能部分由病毒與其後續免疫機轉、加上遺傳易感性之間的交互作用來解釋。
表 21-4：皮膚藥物誘發反應的機轉。DIHS 為藥物誘發過敏症候群；DRESS 為伴嗜酸性球增多與全身症狀的藥物反應；HIV 為人類免疫缺乏病毒；SJS 為 Stevens–Johnson 症候群；TEN 為毒性表皮壞死溶解。
圖 21-1：Methotrexate 毒性。腎排泄減少導致血清 methotrexate 濃度上升，可造成表皮壞死。A 類風濕性關節炎病人的大片糜爛與呈蟲膠樣外觀的表皮壞死區。B 表皮壞死侷限於乾癬斑塊處。