冷凝球蛋白血症性血管炎（Cryoglobulinemic Vasculitis）
同義詞：第 II 型或第 III 型冷凝球蛋白血症 (Type II or III cryoglobulinemia) 混合型冷凝球蛋白血症 (Mixed cryoglobulinemia) 冷凝球蛋白血症性紫斑 (Cryoglobulinemic purpura) 原發性冷凝球蛋白血症性血管炎 (Essential cryoglobulinemic vasculitis)
重點特色（Key features）
與混合型冷凝球蛋白血症（IgM 與 IgG）相關，最常見於 C 型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）感染的情境
可觸摸性紫斑，典型見於下肢
肌肉痛與關節痛
周邊神經病變與腎絲球腎炎
導論（Introduction）
冷凝球蛋白 (cryoglobulins) 是可因低溫而沉澱的免疫球蛋白，可分為三種亞型，三者皆有皮膚表現（表 24.6）。第 I 型冷凝球蛋白血症主要由單株 IgM（較少為 IgG > IgA）組成，導致微血管阻塞而無血管炎（見第 23 章）。相對地，血管炎見於第 II 型與第 III 型冷凝球蛋白，這兩型也被稱為「混合型冷凝球蛋白 (mixed cryoglobulins)」，因為它們分別由多株 IgG（即自體抗原）與單株或多株 IgM 所組成。這些 IgM 自體抗體會結合其他抗體，因此具有類風濕因子 (rheumatoid factor) 活性。約 15% 有循環混合型冷凝球蛋白的病人會出現因冷凝球蛋白血症性血管炎所致的症狀。冷凝球蛋白血症性血管炎典型侵犯皮膚、關節、周邊神經系統與腎臟。
流行病學（Epidemiology）
混合型冷凝球蛋白血症的發生頻率隨地理位置而異；例如南歐的盛行率高於北歐或北美。在西班牙西北部，年發生率被判定為每百萬人 4.8 例。混合型冷凝球蛋白血症頻率的地理差異，可能反映 HCV 感染盛行率的不同。雖然 40%–60% 的 HCV 感染病人有冷凝球蛋白血症，但其中約 5%–30% 的個體會發展出明顯的冷凝球蛋白血症性血管炎。
致病機轉（Pathogenesis）
混合型冷凝球蛋白血症發生於特定感染、自體免疫結締組織疾病與血液惡性腫瘤的情境（見表 24.6）。當 1989 年發現 HCV 感染與混合型冷凝球蛋白血症之間的關聯後，80%–90% 的「原發性 (essential)」冷凝球蛋白血症的原因便告明朗。僅 5% 的病例與 HBV 感染有關，偶爾 HIV、EBV、巨細胞病毒、Leishmania 與 Treponema 屬也曾被牽涉其中。在少數病人中，混合型冷凝球蛋白血症與自體免疫結締組織疾病相關，特別是 Sjögren syndrome、SLE 與類風濕性關節炎。約 5% 的混合型冷凝球蛋白血症病人有淋巴增生性疾病（例如 B 細胞非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、巨球蛋白血症）。
一般認為潛在的感染性、自體免疫或淋巴增生性疾病會造成 B 細胞刺激與增生，導致產生冷凝球蛋白的 B 細胞株擴增。HCV 感染個體中有相當比例的淋巴球具有 t(14;18) 轉位，導致 bcl-2 重排，其蛋白質產物具有抗細胞凋亡功能；此可導致 B 淋巴球增生，並可能促成冷凝球蛋白的產生。在不具此 bcl-2 重排的 HCV 感染病人中，B 細胞活化及後續的冷凝球蛋白與自體抗體產生，被認為是源自病毒的慢性免疫刺激。基於這些原因，混合型冷凝球蛋白血症病人發展出 B 細胞非何杰金氏淋巴瘤的風險增加。
冷凝球蛋白血症性血管炎發生於循環中的冷凝球蛋白形成免疫複合體並沉積於小血管壁內時。如同其他形式的免疫複合體媒介性血管炎，此免疫複合體沉積會啟動補體活化與血管發炎。C 型肝炎病毒顆粒（與 IgM 及 IgG 抗體結合）出現於血管壁內，提高了病毒顆粒是冷凝沉澱物 (cryoprecipitate) 組成成分之一的可能性。
臨床特徵（Clinical features）
幾乎所有冷凝球蛋白血症性血管炎的病人都有皮膚侵犯，最常表現為下肢的可觸摸性紫斑（圖 24.15）。其他皮膚發現包括網狀青斑 (livedo reticularis)、網狀紫斑 (retiform purpura)、壞死與潰瘍，反映出小血管與中型血管血管炎的混合。皮膚病灶典型上並非由寒冷誘發，與第 I 型冷凝球蛋白血症所見的血管阻塞性病灶相反。此病況通常為慢性病程，但對於 HCV 相關疾病者，更有效的直接作用抗病毒藥物治療 HCV 可能具有治癒效果（見下文）。
就診時常見的皮膚外發現包括虛弱 (80%)、關節炎或關節痛 (70%)、周邊（典型為感覺性）神經病變 (60%)、腸胃道疾病或肝炎 (60%)，以及膜性增生性腎絲球腎炎 (20%)。該肝炎反映的是潛在的病毒感染或相關的自體免疫性肝炎，並非冷凝球蛋白血症的直接結果。偶爾，病人會有口乾症或乾眼症，如同 Sjögren syndrome 所見。
最常相關的感染、自體免疫結締組織疾病與血液疾病列於致病機轉一節。B 細胞非何杰金氏淋巴瘤是最常見的相關惡性腫瘤。罕見情況下，肝細胞癌與甲狀腺乳突癌等實質固態腫瘤曾被報告與冷凝球蛋白血症性血管炎有關聯。
循環冷凝球蛋白的檢驗常出現偽陰性。檢體應在疾病發作期間採集，使用預熱至 37°C 且不含抗凝劑的採檢管。檢體應維持於 37°C 並直接運送至實驗室，以防止冷凝沉澱。若臨床懷疑度仍高，陰性檢驗結果應重複檢測。相對地，類風濕因子在混合型冷凝球蛋白血症病人中常呈陽性（約 70% 的病人），且往往為高數值。病人典型上有低血清補體濃度，常伴隨低或測不到的 C4 濃度；然而，補體濃度不一定與疾病嚴重度相關。應評估 HBV、HCV 與 HIV 血清學，若有感染證據則接著測定病毒
量。高達 15% 的混合型冷凝球蛋白血症病人具有以血清蛋白電泳及／或免疫固定電泳偵測到的單株免疫球蛋白病。
病理學（Pathology）
組織學上可見 LCV 的特徵。DIF 顯示乳頭真皮以血管型態分布、主要由 IgM 與 C3 組成的顆粒狀沉積。
鑑別診斷（Differential diagnosis）
冷凝球蛋白血症性血管炎的鑑別診斷包括所有侵犯小型或中型血管的血管炎形式（見表 24.1）。冷凝球蛋白血症性血管炎可依據適切的臨床情境並藉由偵測循環中的混合型冷凝球蛋白，而與這些疾病區分。Sjögren syndrome 病人也可能有關節痛、關節炎、口乾／乾眼，以及類風濕因子及／或混合型冷凝球蛋白的存在；然而，他們典型為 SSA (Ro)／SSB (La) 陽性，在唾液腺切片有獨特的組織病理學發現，且較少被發現有肝炎、腎絲球腎炎或低補體血症。
治療（Treatment）
混合型冷凝球蛋白血症的治療應針對任何潛在疾病。對於血管炎表現輕微的病人，這樣可能就已足夠。一般而言，中度或重度疾病者應先接受免疫抑制治療直到臨床上穩定，然後才可開始針對潛在病況的治療。所有 HCV 相關混合型冷凝球蛋白血症的病人都應接受抗病毒治療（見表 24.10）。直接作用抗病毒藥物比先前含 interferon 的處方明顯更有效且耐受性更好。觀察性研究顯示，抗病毒處方在達成持續病毒學反應方面有效，也能改善 HCV 相關冷凝球蛋白血症性血管炎病人的血管炎症狀。在一項 148 位病人的研究中，>95% 有完全或部分臨床反應，中位追蹤期為 15.3 個月。雖然臨床改善率高且與持續病毒學反應相關，但部分病人仍持續有冷凝球蛋白的株系性生成，導致血管炎復發。
冷凝球蛋白血症性血管炎表現輕微者（例如紫斑、關節痛、輕度感覺神經病變）可能對 colchicine 或 dapsone 等藥物有反應，及／或以非類固醇消炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）或 gabapentin 進行症狀處置。中度至重度疾病者應接受高劑量全身性皮質類固醇合併 rituximab。來自隨機試驗與世代研究的證據顯示，此處方相較於以全身性皮質類固醇單獨或合併 cyclophosphamide 的傳統治療，具有療效與安全性。此外，對於急性且危及生命的疾病，包括肺出血、快速進展性新月體性腎絲球腎炎與高黏稠度症候群，應考慮血漿置換 (plasma exchange)。如同預期，預後取決於器官侵犯的嚴重度與潛在疾病。在非感染性混合型冷凝球蛋白血症性血管炎中，早期復發的預測因子包括紫斑、皮膚壞死與關節侵犯。
圖 24-15：冷凝球蛋白血症性血管炎。A 下肢的可觸摸性紫斑。B 一位因 C 型肝炎病毒感染續發第 II 型冷凝球蛋白血症的病人，其紫斑性丘疹與網狀斑塊伴中央壞死與潰瘍。這些皮膚表現反映了小血管與中型血管血管炎兼具的「混合」型態。該病人同時有類風濕因子上升、C4 下降與 IgM 單株免疫球蛋白病。B，由 David A. Wetter MD 提供。
表 24-1：皮膚血管炎分類架構。在 Behçet 病病人中，可能有小型、中型與大型血管的侵犯。AI-CTD，自體免疫結締組織疾病；ANCA，抗嗜中性球細胞質抗體。
表 24-6：冷凝球蛋白的分類。第 I 型冷凝球蛋白血症的討論見第 23 章。CLL，慢性淋巴球性白血病；HBV，B 型肝炎病毒；HCV，C 型肝炎病毒；HIV，人類免疫缺乏病毒。
表 24-10：血管炎病人的治療階梯。