冷凝球蛋白血症性血管炎（Cryoglobulinemic Vasculitis）
- 同義詞：type II or III cryoglobulinemia、mixed cryoglobulinemia、cryoglobulinemic purpura、essential cryoglobulinemic vasculitis。
重點一覽
- 與混合型冷凝球蛋白血症（IgM 與 IgG）相關，最常見於 C 型肝炎病毒（HCV）感染。
- 可觸性紫斑，典型位於下肢。
- 肌痛與關節痛。
- 周邊神經病變與腎絲球腎炎。
疾病定義
- 冷凝球蛋白是遇冷可沉澱的免疫球蛋白，分三型，皆有皮膚表現（Table 24.6）。
- Type I：主要由單株 IgM（較少 IgG > IgA）組成，造成微血管阻塞而非血管炎（見第 23 章）。
- Type II 與 III（即「混合型冷凝球蛋白」）才引起血管炎：由多株 IgG（自體抗原）分別搭配單株或多株 IgM 組成；IgM 自體抗體結合其他抗體，故具類風濕因子活性。
- 約 15% 循環中有混合型冷凝球蛋白者出現冷凝球蛋白血症性血管炎的症狀。
- 典型侵犯皮膚、關節、周邊神經系統與腎臟。
流行病學
- 混合型冷凝球蛋白血症的頻率隨地區而異：南歐盛行率高於北歐或北美。
- 西班牙西北部年發生率為每百萬 4.8 例。
- 地區差異可能反映 HCV 感染盛行率的差異：40%–60% HCV 感染者有冷凝球蛋白血症，其中約 5%–30% 發展出明顯的冷凝球蛋白血症性血管炎。
致病機轉
- 混合型冷凝球蛋白血症發生於特定感染、自體免疫結締組織疾病與血液惡性腫瘤的情境。
- 1989 年發現 HCV 感染與混合型冷凝球蛋白血症的關聯後，80%–90% 的「原發性（essential）」冷凝球蛋白血症找到了原因。
- 僅 5% 病例與 HBV 感染相關；偶爾與 HIV、EBV、巨細胞病毒、Leishmania 與 Treponema spp. 有關。
- 少數病人與自體免疫結締組織疾病相關，特別是 Sjögren 症候群、SLE 與類風濕性關節炎。
- 約 5% 病人有淋巴增生性疾病（B 細胞非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、巨球蛋白血症）。
- 一般認為潛在的感染、自體免疫或淋巴增生性疾病刺激 B 細胞增生，使產生冷凝球蛋白的 B 細胞株擴增。
- HCV 感染者中相當比例的淋巴球帶有 t(14;18) 轉位，造成 bcl-2 重排；其蛋白產物具抗凋亡功能，可導致 B 淋巴球增生並促成冷凝球蛋白生成。
- 無此 bcl-2 重排的 HCV 感染者，B 細胞活化與後續冷凝球蛋白／自體抗體生成則被認為源自病毒的慢性免疫刺激。
- 因此，混合型冷凝球蛋白血症病人罹患 B 細胞非何杰金氏淋巴瘤的風險增加。
- 血管炎發生於循環冷凝球蛋白形成免疫複合體並沉積於小血管壁時；如同其他免疫複合體介導的血管炎，沉積啟動補體活化與血管發炎。
- 血管壁內偵測到 C 型肝炎病毒體（伴 IgM 與 IgG 抗體），提示病毒顆粒可能是冷沉澱物的組成之一。
臨床表現
- 幾乎所有病人皆有皮膚侵犯，最常表現為下肢可觸性紫斑。
- 其他皮膚表現：網狀青斑、網狀紫斑、壞死與潰瘍，反映小血管與中型血管炎的混合。
- 皮膚病灶通常不由冷誘發，與 type I 冷凝球蛋白血症的血管阻塞性病灶形成對比。
- 病程通常慢性；但 HCV 相關疾病者，較有效的直接作用抗病毒藥物可能達治癒。
皮膚外表現（初診時常見）
- 虛弱 80%
- 關節炎或關節痛 70%
- 周邊神經病變（典型為感覺性）60%
- 胃腸道疾病或肝炎 60%
- 膜增生性腎絲球腎炎 20%
- 肝炎反映潛在病毒感染或相關自體免疫肝炎，並非冷凝球蛋白血症的直接結果。
- 偶有口乾或眼乾，如同 Sjögren 症候群。
- 最常見的相關惡性腫瘤為 B 細胞非何杰金氏淋巴瘤；罕見與肝細胞癌、甲狀腺乳突癌等實質腫瘤相關的報告。
實驗室注意事項
- 循環冷凝球蛋白檢驗常出現偽陰性：檢體應於發作期抽取，使用預熱至 37°C、不含抗凝劑的採檢管，並維持 37°C 直接送檢以防冷沉澱。臨床高度懷疑時，陰性結果應重驗。
- 類風濕因子常呈陽性（約 70% 病人），且常為高效價。
- 病人通常血清補體偏低，C4 常偏低或測不到；但補體濃度未必與疾病嚴重度相關。
- 應檢驗 HBV、HCV、HIV 血清學；若有感染證據再測病毒量。
- 高達 15% 病人經血清蛋白電泳和／或免疫固定電泳測得單株免疫球蛋白病變。
病理
- 組織學呈 LCV。
- DIF 於乳突真皮呈血管型態的顆粒狀沉積，以 IgM 與 C3 為主。
鑑別診斷
- 包含所有侵犯小或中型血管的血管炎；可依適當臨床情境與偵測到循環混合型冷凝球蛋白加以區分。
- Sjögren 症候群病人亦可有關節痛、關節炎、口乾／眼乾，以及類風濕因子和／或混合型冷凝球蛋白；但典型 SSA(Ro)/SSB(La) 陽性、唾液腺切片有特殊組織病理表現，且較少出現肝炎、腎絲球腎炎或低補體血症。
治療
- 治療應針對任何潛在疾病；血管炎表現輕微者，僅此可能已足夠。
- 一般而言，中重度疾病應先接受免疫抑制治療至臨床穩定，再開始針對潛在疾病的治療。
- 所有 HCV 相關混合型冷凝球蛋白血症病人皆應接受抗病毒治療。直接作用抗病毒藥物（DAAs）明顯較舊有含干擾素療程更有效且耐受性更佳。
- 觀察性研究顯示抗病毒療程可達成持續病毒學反應，並改善 HCV 相關冷凝球蛋白血症性血管炎的血管炎症狀。
- 148 例研究中 >95% 有完全或部分臨床反應，中位追蹤 15.3 個月。
- 雖臨床改善率高並與持續病毒學反應相關，部分病人仍持續有冷凝球蛋白的株性生成，導致血管炎復發。
- 輕度表現（紫斑、關節痛、輕度感覺神經病變）：可能對 colchicine 或 dapsone 有反應，和／或以 NSAIDs 或 gabapentin 症狀治療。
- 中至重度：高劑量全身性皮質類固醇合併 rituximab；隨機試驗與世代研究證實此組合較傳統療法（單用全身性類固醇或合併 cyclophosphamide）更有效且安全。
- 血漿置換應考慮用於急性危及生命者，包括肺出血、快速進行性新月體腎絲球腎炎與高黏稠度症候群。
- 預後取決於器官侵犯嚴重度與潛在疾病。非感染性混合型冷凝球蛋白血症性血管炎的早期復發預測因子：紫斑、皮膚壞死與關節侵犯。
圖 24-15：冷凝球蛋白血症性血管炎。A 下肢可觸性紫斑；B C 型肝炎病毒感染次發 type II 冷凝球蛋白血症病人的紫斑性丘疹與網狀斑塊，伴中央壞死與潰瘍，反映小血管與中型血管炎的「混合」型態；該病人另有類風濕因子升高、C4 下降與 IgM 單株免疫球蛋白病變。
表 24-6：冷凝球蛋白的分類（type I 冷凝球蛋白血症見第 23 章）。CLL：慢性淋巴球性白血病；HBV：B 型肝炎病毒；HCV：C 型肝炎病毒；HIV：人類免疫缺乏病毒。