肉芽腫性多血管炎（Granulomatosis With Polyangiitis）
同義詞：Wegener granulomatosis（歷史名稱）
重點特色（Key features）
上呼吸道與下呼吸道的壞死性肉芽腫性發炎
寡免疫性腎絲球腎炎 (pauci-immune glomerulonephritis)
可侵犯皮膚與口腔黏膜的全身性血管炎
最常偵測到 c-ANCA 與 anti-PR3 抗體
導論（Introduction）
肉芽腫性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis, GPA）典型被描述為三聯徵：上呼吸道與下呼吸道的肉芽腫性發炎、全身性壞死性血管炎，以及寡免疫性腎絲球腎炎。GPA 病人的嚴重度呈一光譜分布，取決於受侵犯器官的數目與功能損害的程度。具有器官或生命威脅性疾病者若不治療則死亡率高，而不具器官或生命威脅性 GPA 的病人則主要為呼吸道疾病，而無全身性症狀或全身性血管炎。GPA 病人的初始評估應確立器官侵犯的範圍，因為證據支持依疾病嚴重度採取不同的治療途徑。然而，由於此疾病可隨時間演變，起初不具器官或生命威脅性疾病的病人仍須密切監測。
流行病學（Epidemiology）
GPA 的發生率依地理區域而有很大差異，估計為每年每百萬人 0.4 至 12 例。此疾病最常發生於白人，發病年齡高峰為 45–65 歲。
致病機轉（Pathogenesis）
GPA 的病理生理反映在此疾病的兩項臨床病理標誌上——肉芽腫形成與小型至中型血管的血管炎。Alpha-1 antitrypsin（一種蛋白酶抑制劑）的活性在 GPA 病人中被發現明顯降低，而 ANCA、環境因子與基因多型性（例如 PTPN22 620W 對偶基因）皆促成免疫失調。
雖然 PR3 或 anti-PR3 抗體的特定致病角色仍不清楚，但 PR3 在凋亡中及／或活化的嗜中性球表面表現，可能刺激樹突細胞成熟並促使抗原呈現細胞釋出促發炎細胞激素，從而有利於 Th1 媒介的肉芽腫形成（稱為「嗜中性球致敏 (neutrophil priming)」）。PR3 在嗜中性球細胞表面的表現可能阻礙巨噬細胞的吞噬作用，因而延長了自體抗體發展的機會。反過來，ANCA 結合至嗜中性球上的 PR3 會造成血管損傷（例如寡免疫性或非免疫複合體媒介的血管炎；見圖 24.1B）。
嗜中性球致敏可能因某些感染而發生，例如 Staphylococcus aureus。值得注意的是，鼻腔帶有 S. aureus 與 GPA 的復發有關，且以抗生素治療鼻腔帶菌可改善結果。
臨床特徵（Clinical features）
GPA 病人典型表現為非特異性症狀，例如發燒、倦怠、體重減輕、關節痛與肌肉痛。在三分之一的病人中，黏膜皮膚侵犯是初始表現特徵。最常見的病灶是瘀點與紫斑性斑疹及丘疹，可能會疼痛；此外也可見皮下結節、非特異性皮疹，以及可能類似壞疽性膿皮症的潰瘍（圖 24.17）。丘疹壞死性病灶很常見，通常發生於伸側面，特別是肘部。它們有時被稱為 Churg–Strauss 結節。皮膚侵犯在預後上可能具有重要性，因為它與 GPA 嚴重全身性表現（包括腎絲球腎炎與肺泡出血）的風險增加有關。
高達 90% 的 GPA 病人有上呼吸道或下呼吸道侵犯。鼻部、鼻竇、氣管與耳部的侵犯是 >70% 病人的主訴。提示性的症狀與徵象包括反覆性鼻出血、黏膜潰瘍、鼻中隔穿孔與鞍鼻變形。有肺部侵犯的病人典型表現為呼吸困難、咳嗽、咳血或肋膜炎，且胸部 X 光顯示不規則浸潤或結節。就診時僅 20% 的病人有腎臟疾病，但約 75% 的病人最終會發展出腎絲球腎炎。GPA 中其他常受壞死性血管炎影響的器官系統包括肌肉骨骼 (70%)、眼部 (30%–60%)、神經 (20%–50%)、腸胃道 (5%–10%) 與心臟 (5%–40%)。
實驗室發現與發炎過程相符，包括急性期反應物上升（ESR、C 反應蛋白）、貧血與白血球增多。ANCA 的頻率描繪於圖 24.16，並依疾病活性與嚴重度而異。GPA 病人最常有循環中的 c-ANCA 與 anti-PR3 抗體。有腎臟侵犯者可能有蛋白尿、血尿，或帶有紅血球圓柱的活動性尿沉渣，以及進行性腎衰竭。有助於評估全身性侵犯並排除其他診斷的額外診斷性檢查列於表 24.8。
病理學（Pathology）
GPA 的診斷應盡可能以組織學確認或佐證。在一項針對 GPA 病人的大型系列研究中，僅有少數 (29%) 病人接受皮膚切片，但其中 82% 被認為可診斷為血管炎。組織學發現可能為非特異性（例如血管周圍淋巴球浸潤），也可能顯示 LCV 及／或肉芽腫性發炎。丘疹壞死性病灶（Churg–Strauss 結節）的切片顯示柵欄狀嗜中性球皮膚炎，伴有肉芽腫性發炎區域圍繞著嗜鹼性壞死性膠原變性 (necrobiosis) 的病灶，即柵欄狀嗜中性球肉芽腫性皮膚炎（palisaded neutrophilic and granulomatous dermatitis, PNGD；見第 93 章）。
鑑別診斷（Differential diagnosis）
GPA 的主要鑑別診斷包括其他 AAV，因為這些疾病具有共通與重疊的特徵。其他疾病及其可資區別的特徵列於表 24.9。
治療（Treatment）
GPA 的治療包含初始的誘導處方，隨後接續維持治療，目標為誘導並維持長期、無復發的緩解。具器官或生命威脅性疾病（例如活動性腎絲球腎炎、肺出血）病人的標準治療為全身性皮質類固醇（例如 prednisone 1 mg/kg/day）合併 rituximab 或 cyclophosphamide（見表 24.10）。在兩者中選擇何者，臨床實務上有些差異。皮質類固醇合併口服 cyclophosphamide 可使高達 75% 的病人達成完全緩解，存活率約 90%。然而，兩項開創性的隨機試驗顯示以 rituximab 為基礎的處方具有相當的療效。鑑於 rituximab 較佳的副作用特性，許多作者現在偏好以此藥物作為初始治療。至於皮質類固醇，建議大多數病人採用減量的
4 至 6 個月漸減處方；此基於隨機試驗資料顯示，與標準處方相比，其緩解率相似而不良事件較少。誘導緩解之後，會開始維持處方以試圖預防疾病復發。雖然維持治療一般偏好 rituximab，但依各種病人特定因素而定，azathioprine、methotrexate 與 mycophenolate mofetil 可能是合理的替代選擇。復發的風險因子包括 PR3-ANCA 陽性。維持治療的典型期間為 1 至 2 年。
不具器官或生命威脅性疾病且無腎功能異常者，可接受每週 methotrexate（20–25 mg）作為初始治療，之後作為維持治療，並合併較低起始劑量的皮質類固醇（相當於 prednisone 0.5 mg/kg/day）。此處方能成功地在大多數病人誘導緩解，但伴隨較高的復發率。Rituximab 對這些病人也是合理的選擇。
近期的研究已促成從較廣泛、較深度的免疫抑制轉向更具標的性的藥物，此源自對疾病病理生理的理解提升。一項評估 avacopan（一種口服 C5a 抑制劑）作為維持治療之安全性與療效的第三期研究發現，avacopan 組的持續緩解率高於 prednisone 組，兩組嚴重不良事件的發生率相似，而皮質類固醇的平均總劑量約為三分之一。
其他替代治療處方摘要於表 24.10。
圖 24-16：ANCA 相關血管炎中 ANCA 的頻率範圍。
圖 24-17：肉芽腫性多血管炎。A 腿部潰瘍，可能被誤診為壞疽性膿皮症。B 舌部潰瘍。C 甲下指端梗塞。D 因小血管血管炎（白血球碎裂性血管炎）所致、中央結痂的紫斑性斑疹與丘疹。E 肘部中央帶鱗屑痂皮的丘疹與丘疹結節（亦稱為 Churg–Strauss 結節）。F 牙齦易脆的丘疹（「草莓牙齦 strawberry gums」）。A，由 David A. Wetter MD 提供；E，由 Jeffrey Gelhausen, MD 與 Nan Ring, MD 提供。
表 24-8：疑似 ANCA 相關血管炎病人可能的額外診斷性檢查。此為圖 24.19 所列一般評估之外的追加項目。ANCA，抗嗜中性球細胞質抗體；CT，電腦斷層攝影；ECG，心電圖；GI，腸胃道。
表 24-9：ANCA 相關血管炎鑑別診斷中的關鍵疾病及其可資區別的特徵。ANCAs，抗嗜中性球細胞質抗體；ELISA，酵素連結免疫吸附分析；SLE，全身性紅斑性狼瘡。
表 24-10：血管炎病人的治療階梯。