肉芽腫性多血管炎（Granulomatosis With Polyangiitis）
- 同義詞：Wegener granulomatosis（歷史名稱）。
重點一覽
- 上下呼吸道的壞死性肉芽腫性發炎。
- 寡免疫型（pauci-immune）腎絲球腎炎。
- 可侵犯皮膚與口腔黏膜的全身性血管炎。
- 最常偵測到 c-ANCA 與 anti-PR3 抗體。
疾病定義
- GPA 典型描述為三聯徵：上下呼吸道肉芽腫性發炎、全身性壞死性血管炎、寡免疫型腎絲球腎炎。
- 病人的嚴重度呈光譜分布，取決於受侵犯器官數目與功能損害程度。
- 有器官或生命威脅性疾病者若不治療死亡率高；無器官或生命威脅者則以呼吸道疾病為主，無體質性症狀或全身性血管炎。
- 初步評估應確立器官侵犯範圍，因治療策略依嚴重度而異；但因疾病可隨時間演變，起初無器官／生命威脅者仍須密切監測。
流行病學
- 發生率因地區差異大，估計每年每百萬 0.4 至 12 例。
- 最常見於白人，發病年齡高峰 45–65 歲。
致病機轉
- 兩大臨床病理標誌：肉芽腫形成與小至中型血管的血管炎。
- GPA 病人的 alpha-1 antitrypsin（一種蛋白酶抑制物）活性顯著降低；ANCAs、環境因子與基因多型性（如 PTPN22 620W allele）皆促成免疫失調。
- PR3 或 anti-PR3 抗體的專一致病角色仍不明，但凋亡和／或活化嗜中性球表面表現 PR3，可能刺激樹突細胞成熟與抗原呈現細胞釋放促發炎細胞激素，因而促成 Th1 介導的肉芽腫形成（稱為「嗜中性球致敏 neutrophil priming」）。
- 嗜中性球細胞表面表現 PR3 可能阻礙巨噬細胞吞噬，延長自體抗體發展的機會。
- ANCAs 結合嗜中性球上的 PR3 進而造成血管損傷（即寡免疫型／非免疫複合體介導的血管炎）。
- 嗜中性球致敏可能由特定感染引起，如 Staphylococcus aureus；鼻腔帶菌與 GPA 復發相關，以抗生素治療鼻腔帶菌可改善結果。
臨床表現
- 典型以非特異症狀表現：發燒、倦怠、體重減輕、關節痛、肌痛。
- 三分之一病人以黏膜皮膚侵犯為初始表現。
- 最常見病灶：瘀點與紫斑性斑疹與丘疹，可能疼痛。
- 亦可見皮下結節、非特異性疹，以及類似壞疽性膿皮症的潰瘍。
- 丘疹壞死性病灶常見，通常位於伸側（尤其肘部），有時稱為 Churg–Strauss nodules。
- 皮膚侵犯可能具預後意義，與 GPA 嚴重全身表現（腎絲球腎炎、肺泡出血）風險增加相關。
- 呼吸道：高達 90% 病人有上或下呼吸道侵犯；>70% 病人以鼻、鼻竇、氣管與耳部症狀為主訴。提示性表現：反覆鼻出血、黏膜潰瘍、鼻中隔穿孔、鞍鼻變形。
- 肺部：呼吸困難、咳嗽、咳血或肋膜炎；胸部 X 光顯示不規則浸潤或結節。
- 腎臟：初診時僅 20% 有腎臟疾病，但約 75% 病人最終發生腎絲球腎炎。
- 其他常受壞死性血管炎侵犯的系統：肌肉骨骼 70%、眼部 30%–60%、神經 20%–50%、胃腸道 5%–10%、心臟 5%–40%。
實驗室
- 符合發炎過程：急性期反應物（ESR、CRP）上升、貧血、白血球增多。
- ANCAs 頻率依疾病活動度與嚴重度而異；GPA 病人最常有循環 c-ANCAs 與 anti-PR3 抗體。
- 有腎侵犯者可見蛋白尿、血尿，或含紅血球圓柱的活動性尿沉渣，以及進行性腎衰竭。
病理
- 應盡可能以組織學確認或佐證診斷。
- 一大型系列中僅少數（29%）病人接受皮膚切片，但其中 82% 被認為可診斷血管炎。
- 組織學可為非特異（如血管周圍淋巴球浸潤），也可呈現 LCV 和／或肉芽腫性發炎。
- 丘疹壞死性病灶（Churg–Strauss nodules）切片顯示柵狀嗜中性球性皮膚炎，伴環繞嗜鹼性壞死性膠原（necrobiosis）病灶的肉芽腫性發炎，即柵狀嗜中性球性與肉芽腫性皮膚炎（palisaded neutrophilic and granulomatous dermatitis, PNGD）。
鑑別診斷
- 主要為其他 AAVs，因彼此特徵重疊；其他疾病及其區別特徵見 Table 24.9。
治療
- 分為誘導緩解期與維持治療期，目標為誘導並維持長期、無復發的緩解。
有器官或生命威脅性疾病（如活動性腎絲球腎炎、肺出血）
- 標準治療：全身性皮質類固醇（如 prednisone 1 mg/kg/day）合併 rituximab 或 cyclophosphamide；兩者選擇上實務有差異。
- 類固醇合併口服 cyclophosphamide 可使高達 75% 病人完全緩解，存活率約 90%。
- 兩項關鍵隨機試驗顯示以 rituximab 為基礎的療程療效相當；因 rituximab 副作用較佳，許多作者現偏好以其作為初始治療。
- 類固醇部分：多數病人建議採減量版、4 至 6 個月的遞減方案；隨機試驗資料顯示其緩解率與標準方案相似而不良事件更少。
- 緩解後開始維持療程以預防復發：一般偏好 rituximab；依病人個別因素，azathioprine、methotrexate、mycophenolate mofetil 亦為合理替代。
- 復發危險因子包括 PR3-ANCA 陽性。
- 維持治療典型時長為 1 至 2 年。
無器官或生命威脅性疾病且無腎功能異常
- 可用每週 **methotrexate（20–25 mg）**作為初始與後續維持治療，合併較低起始劑量的類固醇（prednisone equivalent 0.5 mg/kg/day）。
- 此方案可使多數病人成功誘導緩解，但復發率較高。
- Rituximab 對這類病人亦為合理選項。
新趨勢
- 隨著對病理生理理解提升，治療正從廣泛、深度的免疫抑制轉向更標靶的藥物。
- 一項第三期研究評估 avacopan（口服 C5a 抑制劑）作為維持治療：avacopan 組的持續緩解率高於 prednisone 組，嚴重不良事件率相似，而類固醇平均總劑量約為其三分之一。
圖 24-17：肉芽腫性多血管炎。A 腿部潰瘍，可能被誤診為壞疽性膿皮症；B 舌部潰瘍；C 甲下指端梗塞；D 因小血管炎（白血球碎裂性血管炎）造成中央結痂的紫斑性斑疹與丘疹；E 肘部中央覆鱗屑痂的丘疹與丘疹結節（即 Churg–Strauss nodules）；F 牙齦易碎丘疹（「草莓樣牙齦」）。
表 24-9：ANCA 相關血管炎鑑別診斷中的主要疾病及其區別特徵。ANCAs：抗嗜中性球細胞質抗體；ELISA：酵素連結免疫吸附法；SLE：全身性紅斑狼瘡。