Sweet 症候群（Sweet Syndrome）
同義詞：急性發熱性嗜中性球皮膚病（Acute febrile neutrophilic dermatosis）
重點特徵（Key features）
出現發燒與倦怠等全身性徵象與症狀 臨床上為紅斑性斑塊，偶爾呈水疱性 組織學上為緻密的血管周圍嗜中性球浸潤、水腫，少見水疱；有白血球碎裂（leukocytoclasia），但幾乎或完全沒有血管炎的證據 相關疾病包括感染、惡性腫瘤（特別是急性骨髓性白血病）、發炎性腸道疾病、自體免疫疾病（例如系統性紅斑狼瘡［systemic lupus erythematosus, SLE]）、藥物與懷孕
歷史（History）
嗜中性球皮膚病的原型即為 Sweet 症候群。1964 年，Sweet 描述了八位中年女性，她們急性發作發燒與紅斑性斑塊，且合併呼吸道或胃腸道的非特異性感染。組織學上，皮膚病灶的特徵為嗜中性球浸潤。他將這一組發現命名為「急性發熱性嗜中性球皮膚病（acute febrile neutrophilic dermatosis）」。1968 年，Whittle 與同事報告了一個類似案例，並將其命名為「Sweet’s syndrome」。
流行病學（Epidemiology）
Sweet 症候群是一種不常見的疾病，分布於全世界，無明顯的種族偏好，但此病在日本似乎較為常見。平均發病年齡為 30–60 歲，但嬰兒、兒童與老年人也可能受影響；女性居多，男女比為 4 比 1。至少半數病人可找到相關的疾病或誘發因子：15%–30% 有內臟惡性腫瘤（血液惡性腫瘤 ≫ 實質器官腫瘤），約 25% 有先前的感染，約 10% 曾暴露於可能致病的藥物（表 25-2）。雖然流行病學統計數字部分反映了相關的潛在疾病（包括內臟惡性腫瘤、發炎性腸道疾病，以及如 SLE 等自體免疫結締組織疾病），但這些仍無法完全解釋女性居多的現象。
致病機轉（Pathogenesis）
Sweet 症候群的致病機轉尚未清楚了解，但其與潛在疾病的關聯提示可能為一種過敏（hypersensitivity）反應。已觀察到局部與全身性的細胞激素分泌失調，包括發炎小體（inflammasome）活化。被認為涉入的細胞激素包括 IL-1、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）、G-CSF、
granulocyte–macrophage CSF（GM-CSF）以及 interferon-γ。已有文獻描述因 MEFV 異型合子突變（例如 S242R）所致的家族性 Sweet 症候群。值得注意的是，此種 MEFV 的功能獲得型（gain-of-function）突變與家族性地中海熱（familial Mediterranean fever）所見者不同。這類病人被冠以 pyrin 相關自體發炎疾病（pyrin-associated autoinflammatory disease）之名。如同在 PG 以及嗜中性球皮膚病的小鼠模型中所見，也有人提出 PTPN6 的剪接變異體（splice variants）可能在 Sweet 症候群中扮演角色。
在血液惡性腫瘤相關的 Sweet 症候群中，皮膚浸潤中的嗜中性球與惡性骨髓性細胞株（malignant myeloid clone）似乎共享同一個株源性前驅細胞（clonal progenitor）。無論皮膚病灶是在診斷當時就已存在，或是在治療過程中才發生，都觀察到此現象。因此，惡性腫瘤相關型與家族型 Sweet 症候群的誘發因素，可能與「典型」或藥物誘發型疾病不同。然而，其下游效應機制推測有所重疊，最終導致嗜中性球的異常活化。
臨床特徵（Clinical Features）
初期的皮膚病灶為壓痛、不癢的紅斑性斑塊或丘疹，可能擴大或融合形成表面凹凸不平如乳頭狀（mammillated）的斑塊（圖 25-2 與 25-3）。由於伴隨明顯的水腫，病灶可能呈現假性水疱（pseudovesicular）或假性膿疱（pseudopustular）的外觀；然而，有些病人的斑塊內確實會發展出水疱、大疱或膿疱。偶爾，斑塊會有中央偏黃的變色，形成標靶樣（targetoid）外觀。也曾有文獻描述類似顏面丹毒（erysipelas-like）的外觀，以及一種巨大蜂窩組織炎樣（giant cellulitis-like）的變異型。一種復發性局限型變異型可發生在淋巴水腫的區域內，或骨科植入物的部位。水疱大疱型（vesiculobullous variant）最常與急性骨髓性白血病相關，可進展為潰瘍，外觀類似表淺型壞疽性膿皮症（pyoderma gangrenosum, PG）。在此型中，病灶可為單一個，或多個不對稱分布的病灶。
Sweet 症候群的皮膚疹好發於頭部、頸部與上肢（包括手背），但可發生在任何部位。在真正與惡性腫瘤相關的病例中，病灶傾向有較廣泛的分布。侵犯小腿的丘疹結節可能類似結節性紅斑（erythema nodosum）；雖然曾有 Sweet 症候群病人合併結節性紅斑的報告，但這類結節更可能代表嗜中性球性脂膜炎（neutrophilic panniculitis）。當單獨出現時，後者常被稱為皮下型 Sweet 症候群（subcutaneous Sweet syndrome）。一部分病人（常合併全身性侵犯）可發展出模擬壞死性筋膜炎的病灶，稱為壞死性嗜中性球皮膚病（necrotizing neutrophilic dermatosis）；此類病灶在 PG 病人身上也可見到。
如同 PG，特定病灶可能因針扎、熱燒傷與手術切口等創傷性損傷而被誘發。此現象稱為病理性反應（pathergy）。口腔病灶並不常見，血液疾病病人除外；口腔病灶起初呈假性膿疱樣，之後潰瘍並呈現如口瘡（aphthae）的外觀。Sweet 症候群的皮膚疹通常在 5–12 週內自行緩解，但高達 30% 的病人會復發。
上呼吸道感染或類流感病症常先於此症候群發生。40%–80% 的病人會發燒，且可能為間歇性。皮膚外侵犯也很常見（圖 25-4；表 25-3）。
相關疾病（Associated Diseases）
這些內容摘要於表 25-2，並應據以引導病史詢問（包括所有用藥）、身體檢查與重點式的實驗室評估。
病理學（Pathology）
組織病理特徵取決於所取樣的皮膚病灶類型。特徵性的組織學表現為緻密、瀰漫的真皮結節狀與血管周圍嗜中性球浸潤，且無血管炎的證據（圖 25-5），但偶爾可觀察到白血球碎裂性血管炎（leukocytoclastic vasculitis, LCV）。通常的表現是白血球碎裂合併內皮腫脹，但沒有
符合 LCV 診斷標準的纖維素樣壞死（fibrinoid necrosis）。偶爾，真皮的浸潤可延伸至皮下組織，形成間隔性（septal）脂膜炎，較少形成小葉性（lobular）脂膜炎。也曾有孤立性嗜中性球性脂膜炎的描述。
一般而言，表皮的變化並不明顯。然而，嗜中性球偶爾會侵入表皮，形成角質下膿疱（subcorneal pustules），也可能浸潤附屬器。在水腫顯著的情況下，可能出現表皮海綿樣變性（spongiosis），有時還有網狀變性（reticular degeneration），以及表皮內與表皮下的水疱形成。
Sweet 症候群的三種組織學變異型——類組織球型（histiocytoid）、淋巴球型（lymphocytic）與嗜酸性球型（eosinophilic）——已日益受到辨識。類組織球型的特徵為真皮（有時也侵犯皮下）浸潤，由類似組織球的未成熟骨髓性細胞組成。這些細胞具有 myeloperoxidase 活性（圖 25-6），必須與白血病皮膚浸潤（leukemia cutis）的細胞區分（但要記得，在某些與骨髓性白血病相關的類組織球型 Sweet 症候群病例中，曾辨識出與惡性細胞株相關的細胞）。淋巴球型常與潛在的骨髓化生不良（myelodysplasia）相關，有時甚至先於其出現。較近期則有嗜酸性球型變異型
被描述。在一項回溯性回顧中，具有類組織球型變異型或皮下侵犯的病人，較可能屬於惡性腫瘤相關型疾病。
診斷與鑑別診斷（Diagnosis and Differential Diagnosis）
雖然此病沒有特異性的診斷發現，但常可見到周邊血液白血球增多合併嗜中性球增多，以及 ESR 與 C-反應蛋白（C-reactive protein, CRP）上升。在合併血液惡性腫瘤或骨髓化生不良的病人身上，白血球數目可能偏高或偏低，可能出現淋巴球增多或淋巴球減少，以及血小板增多或血小板減少。雖然曾有血清抗嗜中性球細胞質抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibody, ANCA）濃度上升的報告，特別是 pANCA 或非典型 ANCA，但並沒有強力證據顯示它是此病的血清學標記。
1986 年，Su 與 Liu 提出了 Sweet 症候群診斷的兩項主要標準與四項次要標準，此標準已被廣泛接受，並經小幅修訂後列於表 25-4。此症候群的鑑別診斷取決於病灶的性質與病程長短，以及相關的疾病（表 25-5；見圖 25-1）。
手背嗜中性球皮膚病（neutrophilic dermatosis of the dorsal hands）的病人會發展出壓痛的紅色至紫色斑塊，可能轉為水疱性或潰瘍性（圖 25-7）。相關的組織學特徵呈現一個譜系，從膿疱性血管炎（pustular vasculitis）到 PG 或 Sweet 症候群的表現皆有。因此，有些作者認為這是 Sweet 症候群的一種變異型。
在血液惡性腫瘤（特別是急性骨髓性白血病）的病人身上，數種嗜中性球皮膚病，例如 Sweet 症候群、非典型（大疱性）PG 與嗜中性球性小汗腺汗腺炎（neutrophilic eccrine hidradenitis），可能單獨或合併發生。處理這類病人的方式列於表 25-6。
在類風濕性關節炎的病人身上，須考慮類風濕性嗜中性球皮膚炎（rheumatoid neutrophilic dermatitis）的可能性，包括其少見的環狀變異型。如表 25-5 所述，Sweet 症候群也可能模擬軟組織感染，包括蜂窩組織炎與壞死性筋膜炎。這種區分可能相當困難，尤其是在免疫功能低下的宿主身上。
治療（Treatment）
當僅限於皮膚時，Sweet 症候群是一種良性疾病，若不治療，可能持續數週或數月。皮膚病灶隨後會自行消退，很少留下疤痕。然而，約 30% 的病人會復發（無論有無治療），而在有血液疾病的病人身上復發更為頻繁（約 50%）。雖然初始的臨床表現常令人聯想到敗血症，但抗生素一般而言無效。然而，當此病與已確認的感染相關時，治療潛在感染可能帶來改善。
Sweet 症候群最有效的療法是口服 prednisone（0.5–1.0 mg/kg/day），使用 2–6 週。不僅皮膚表現，皮膚外的表現也能迅速緩解。在某些病人身上，可能需要再延長低劑量 prednisone 使用 2–3 個月以抑制復發。當病灶稀少且局限時，外用超強效或病灶內注射的類固醇可能有幫助。
主要的替代藥物為 potassium iodide（900 mg/day；見表 100.6）、dapsone（100–200 mg/day）與 colchicine（1–1.5 mg/day 或 1.2–1.8 mg/day，視市售錠劑的劑量而定）。它們也可作為節省類固醇（corticosteroid-sparing）的藥物。非類固醇消炎藥（例如 indomethacin、naproxen、sulindac）、cyclosporine、thalidomide、lenalidomide、anakinra、methotrexate 與 rituximab 也曾被報告可改善 Sweet 症候群。上述任一治療方案的證據都僅來自個案報告或小型病例系列。值得注意的是，雖然 TNF inhibitors 曾被用於治療頑固型 Sweet 症候群，但它們也可能是藥物誘發型 Sweet 症候群的成因。
圖 25-1：非感染性嗜中性球皮膚病。位於深色方框內的疾病實體為本章討論之範圍。CANDLE，慢性非典型嗜中性球皮膚病合併脂肪失養與體溫升高（chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature）；DIRA，interleukin-1 受體拮抗劑缺乏症（deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist）；DITRA，interleukin-36 受體拮抗劑缺乏症（deficiency of the interleukin-36 receptor antagonist）；PAPA，化膿性關節炎、壞疽性膿皮症與痤瘡（pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum, and acne）；PAPASH，化膿性關節炎、壞疽性膿皮症、痤瘡與化膿性汗腺炎（pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum, acne, and suppurative hidradenitis）；PASH，壞疽性膿皮症、痤瘡與化膿性汗腺炎（pyoderma gangrenosum, acne, and suppurative hidradenitis）。
圖 25-2：Sweet 症候群。A 胸部散在的水腫性粉紅色丘疹與斑塊。B 水腫可以相當明顯，如上背部這些病灶所示。B，由 Kalman Watsky, MD 提供。
圖 25-3：Sweet 症候群。A 此眼周病灶顯示某些病灶可如何模擬蜂窩組織炎（假性蜂窩組織炎，pseudocellulitis）。此病人也有嗜中性球性食道潰瘍，隨後發生大腸癌。B 由於伴隨水腫，斑塊可具有假性乳頭狀（pseudomammillated）外觀。C 丘疹與斑塊內可能形成出血性痂皮；在急性白血病和／或嗜中性球低下的病人身上，感染性病因常是最初的臨床診斷。C，由 Kalman Watsky, MD 提供。
圖 25-4：Sweet 症候群——眼部侵犯。侵犯鞏膜與結膜的明顯紅斑與出血。由 Kalman Watsky, MD 提供。
圖 25-5：Sweet 症候群——組織病理特徵。乳頭層真皮輕度水腫，以及相當緻密、主要由嗜中性球組成的真皮浸潤（插圖）。由 Lorenzo Cerroni, MD 提供。
圖 25-6：類組織球型 Sweet 症候群——組織病理特徵。乳頭層真皮有水腫，並有由類組織球細胞與嗜中性球、少數嗜酸性球及出血混合組成的真皮浸潤。這些類組織球細胞代表未成熟的骨髓性細胞，因此 myeloperoxidase 染色呈陽性（插圖）。由 Lorenzo Cerroni, MD 提供。
圖 25-7：手背嗜中性球皮膚病。A 在臨床與組織學上，與 Sweet 症候群及大疱性壞疽性膿皮症有所重疊。B 更廣泛的壞死性病變可能被誤認為感染性病程，例如壞死性蜂窩組織炎或壞死性筋膜炎。
表 25-1：嗜中性球——其與發炎部位的關係。ERK，細胞外訊號調節激酶（extracellular signal-regulated kinase）；fMLP，N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine（細菌來源的甲醯化三胜肽）；ICAM，細胞間黏附分子（intercellular adhesion molecule）；IL，interleukin；LFA，淋巴球功能相關抗原（lymphocyte function-associated antigen）；LPS，脂多醣（lipopolysaccharide）；LT，leukotriene；MAPK，促分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase）；PAF，血小板活化因子（platelet-activating factor）；PKC，phosphokinase C；PSGL-1，P-selectin glycoprotein ligand-1；TNF，腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor）；VCAM，血管細胞黏附分子（vascular cell adhesion molecule）。
表 25-2：Sweet 症候群——相關疾病與誘發因子。最常見的關聯以粗體標示。BCG，bacillus Calmette–Guérin；G-CSF，顆粒球群落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor）；GM-CSF，顆粒球－巨噬細胞 CSF（granulocyte–macrophage CSF）；HIV，人類免疫缺乏病毒（human immunodeficiency virus）；NSAIDs，非類固醇消炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs）；TMP-SMX，trimethoprim–sulfamethoxazole；TNF，腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor）；VEXAS，空泡、E1 酵素、X 染色體連鎖、自體發炎、體細胞性（vacuoles, E1 enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic）。
表 25-3：Sweet 症候群的全身性表現。SAPHO，滑膜炎、痤瘡、膿疱症、骨質增生與骨炎（synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis and osteitis）。
表 25-4：Sweet 症候群的診斷標準。診斷需同時符合兩項主要標準與兩項次要標準。經 Cutis 授權重印。1986;37:167–74。©1986, Frontline Medical Communications Inc.
表 25-5：Sweet 症候群的鑑別診斷。本章討論的疾病實體以斜體標示
表 25-6：與血液惡性腫瘤相關的嗜中性球皮膚病。G-CSF，顆粒球群落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor）；IBD，發炎性腸道疾病（inflammatory bowel disease）。