壞疽性膿皮病（PYODERMA GANGRENOSUM）
重點特徵（Key features）
四種主要臨床型態：潰瘍型、水疱型、膿疱型與淺表肉芽腫型；其他變異型包括黏膜型、造口周圍型、術後型，以及壞死性嗜中性球皮病 初始病灶常為位於紅斑或紫紅色基底上的膿疱、紅斑性結節，或水疱 特徵性病灶為一個持續擴大的潰瘍，具有壞死性、潛蝕（undermined）的邊緣；基底可為化膿性或增殖性 組織學上，在活動性、未治療、正在擴大的病灶中可見無菌性的真皮或附屬器膿瘍（不伴有血管病變） 相關疾病包括發炎性腸道疾病、關節炎、單株免疫球蛋白病，以及其他血液疾病
前言（Introduction）
壞疽性膿皮病（pyoderma gangrenosum, PG）是一種不常見、慢性、復發性的皮膚潰瘍性疾病，具有獨特的形態學表現。實驗室與組織病理學所見可有變異，因此診斷需要臨床病理相關性判讀。此嗜中性球皮病常合併全身性疾病。
歷史（History）
1908 年，Brocq 描述了一系列他稱為「幾何形蝕瘡（geometric phagedism）」的皮膚潰瘍病人。二十年後，Brunsting、Goeckerman 與 O’Leary 創造了「壞疽性膿皮病（pyoderma gangrenosum）」一詞，並提出其病因為感染性（鏈球菌與葡萄球菌）的理論。
流行病學（Epidemiology）
PG 是一種全球性疾病。它可發生於任何年齡，但最常侵犯 20 至 50 歲的女性。將近半數的病人有潛在的全身性疾病，最常見為發炎性腸道疾病、關節炎或血液疾病（例如 IgA 單株免疫球蛋白病、急性骨髓性白血病、骨髓化生不良）。約 4% 的 PG 病例發生於嬰兒與兒童。PG 也是數種單基因自體發炎疾病的皮膚表現（見表 45.6 與 45.7）。
致病機轉（Pathogenesis）
雖然 25%–50% 的病人其疾病屬原發性（idiopathic），但目前傾向認為存在潛在的免疫異常，因為此病常合併疑似為自體免疫致病機轉的全身性疾病。PG 與數種自體發炎疾病的關聯，指向先天免疫系統的異常活化。特別是 IL-1 路徑活性增強被認為扮演了角色，一如其在數種自體發炎疾病中的作用（見圖 4.2）。在病灶皮膚切片中，已有報告顯示 IL-1α、IL-1β 與 IL-1 受體以及 IL-8、IL-17 與 TNF 的過度表現。也觀察到血清 IL-1β 濃度升高，而給予抗 IL-1β 抗體 canakinumab 後 PG 的臨床改善，也為此一致病機轉假說提供了額外支持。
適應性免疫系統可能也扮演角色，因為涉及 Th1/Th17 路徑的細胞激素（例如 IL-23）以及 JAK/STAT 路徑已被認為與 PG 的致病機轉有關。20%–30% 的 PG 病人可見到針刺反應（pathergy），此現象不僅會導致新的皮膚病灶，也可使病灶惡化。IL-8 與 IL-36 的過度表現可能促成此種對輕微創傷的反應。
對於 PG 致病機轉的更多洞見，應會來自對與 PG 相關的單基因原發性免疫缺乏症與自體發炎疾病之更佳理解（見下文）。如前所述，根據嗜中性球皮病小鼠模型的發現，PTPN6 的剪接變異體可能在 PG 以及 Sweet 症候群中扮演角色。
臨床特徵（Clinical Features）
雖然 PG 典型的形態學臨床表現是潰瘍，但仍有數種變異型（水疱型、膿疱型與淺表肉芽腫／增殖型），它們在臨床表現、部位與相關疾病上有所不同（表 25.7；圖 25.8 與 25.9）。皮膚病灶會疼痛，在典型（classic）PG 病人中最常發生於下肢，尤其是脛前區（圖 25.10A,B,D），但也可發生於任何部位（圖 25.10C,E），包括
A 一位潰瘍性結腸炎病人的增殖性膿性口炎（pyostomatitis vegetans）。B 皮膚受創後出現的增殖型。由 Samuel L. Moschella, MD 提供。
黏膜與造口周圍部位（圖 25.11A）。在曾接受 rituximab 的病人身上，已觀察到外陰陰道變異型。
PG 的病灶通常始於一個觸痛的丘疹膿疱（圖 25.12），周圍伴有紅斑性或紫紅色硬結、一個紅斑性結節，或位於紫紅色基底上的水疱；此丘疹膿疱可能是毛囊性的。所有這些病灶接著會發生壞死，導致中央出現淺層或深層潰瘍；組織流失可使底下的肌腱或肌肉外露。當完全發展時，潰瘍具有化膿性基底，邊緣不規則、潛蝕且外懸，呈槍鐵灰色（gunmetal-colored），並向離心方向擴展（見圖 25.10A,B）。此邊緣周圍可能有紅斑。再上皮化由邊緣開始，潰瘍癒合後留下萎縮性篩狀（cribriform）色素沉著疤痕（圖 25.10F）。
在 PG 中，潰瘍的數目可從一個到超過十幾個不等，有時會融合（圖 25.11B）。雖然這些潰瘍在典型描述上是快速擴大的，但有些發炎程度較輕、擴大較慢。後者可能只需較不積極的治療介入。
在有血液疾病的病人或藥物誘發的病例中，臨床病程常以出血性或化膿性水疱病灶的急性發作為特徵，分布較為廣泛，可包括上肢（特別是手背）以及顏面。這些病灶會快速壞死，且常伴隨發燒與毒性徵象。在合併發炎性疾病（例如發炎性腸道疾病或關節炎）的病人中，較具特徵的表現是慢性、緩慢擴大的潰瘍，其基底有過多的肉芽組織，有時可見自發性消退的跡象。
已根據臨床表現（見表 25.7）、病灶部位（例如造口周圍、黏膜包括生殖器）或發病者的年齡描述出多種臨床變異型。雖然
A 一位因難治性慢性潰瘍性結腸炎而接受全大腸直腸切除術的病人，其迴腸造口周圍有數處潰瘍。B 縮乳手術後乳房出現多處潰瘍。由於術後最初的診斷為軟組織感染，曾進行多次清創並給予全身性抗生素。
兒童 PG 的臨床外觀與成人相似，但病灶較常侵犯頭部與肛門生殖器區。一如 Sweet 症候群，PG 病人的骨骼、肺、肝、胰、脾、腎與中樞神經系統也曾有無菌性嗜中性球浸潤的報告。
相關疾病（Associated Diseases）
50% 至 70% 的 PG 病人有先於、同時或隨後發生的相關疾病或狀況。最常見的關聯為發炎性腸道疾病（潰瘍性結腸炎或克隆氏症 [20%–30%]）、關節炎（血清陰性關節炎、發炎性腸道疾病的脊椎炎，或類風濕性關節炎 [20%]），以及血液疾病（特別是急性 > 慢性骨髓性白血病、骨髓化生不良、毛細胞白血病與單株免疫球蛋白病 [15%–25%]）。此單株免疫球蛋白常由 IgA 組成。
罹患自體發炎性 PAPA（化膿性〔無菌性〕關節炎、PG 與痤瘡）症候群的個體已被證實帶有 PSTPIP1 突變，該基因編碼一種 CD2 結合蛋白，推測會導致異常的發炎反應（圖 25.13）。類 PG 病灶也可見於 PASH 與 PAPASH 症候群的病人（見表 45.6），以及原發性免疫缺乏症病人，例如白血球黏附缺乏症第一型（leukocyte adhesion deficiency-1）、因 NFKB1 突變造成的常見變異型免疫缺乏症（見表 60.1）。
其他曾被報告與 PG 相關的嗜中性球皮病包括角層下膿疱性皮膚病（subcorneal pustular dermatosis）、貝賽特氏病（Behçet disease）與 Sweet 症候群。
罹患此單基因自體發炎疾病的個體會有化膿性無菌性關節炎、壞疽性膿皮病與痤瘡。由 Maria Chanco Turner, MD 提供。
病理（Pathology）
PG 的組織病理可能是非特異性的，尤其是當疾病已部分接受治療或發炎極輕微時，因而無法用於診斷。在早期病灶中，可見嗜中性球性血管反應，且可能以毛囊為中心。在活動性、未治療、正在擴大的病灶中，可見嗜中性球浸潤，常伴有白血球碎裂（leukocytoclasia）（圖 25.14）。在完全發展的潰瘍中，可見顯著的組織壞死並伴周圍單核細胞浸潤。在多數典型 PG 病人中，
慢性潰瘍在潰瘍床邊緣有纖維化的發炎。雖然 PG 的切片標本可能只顯示非特異性變化，但組織病理學檢查（常合併組織培養）有助於排除其他可模仿 PG 的疾病。
鑑別診斷（Differential Diagnosis）
由於並無特異性或可診斷的實驗室檢查或組織病理特徵，且某些相關疾病可能尚未顯現，醫師往往需要排除其他造成皮膚潰瘍的原因，並尋找可治療的相關疾病。PG 可能被誤診：在某醫學中心連續就診的 157 位轉診診斷為 PG 所致難治性潰瘍的病人中，有 15 位（約 10%）被發現並非 PG。為協助臨床醫師，已提出三套經驗證的診斷架構（表 25.8）；所有架構都強調不應單獨使用任何單一標準。疑似 PG 病人的評估摘要於表 25.9。
鑑別診斷顯然取決於病程的演化階段——初期以紅斑性丘疹、膿疱、斑塊與結節為特徵的發炎過程，相對於後期具特徵性的增殖性或潰瘍性病灶（表 25.10）。未能建立正確診斷可能造成嚴重後果，包括持續積極的清創甚至截肢。
治療（Treatment）
PG 並無特異性或一致有效的治療。治療方式的性質與強度取決於病灶的數目、大小與深度、擴大速度與新病灶出現的速度、相關疾病、病人的醫療狀況，以及長期治療的風險與病人的耐受度。在開始治療之前，建議評估是否有相關疾病，而此評估可依病人年齡來引導。
治療目標是減少傷口的發炎過程，藉此促進癒合並減輕疼痛，並控制促成疾病的潛在病因（尤其是白血病與發炎性腸道疾病），同時產生最少的不良副作用。PG 的標準醫療處置是局部治療，或局部合併全身性皮質類固醇治療，可加或不加輔助性全身治療；根據一項實證回顧，cyclosporine 也被視為第一線治療。
當以足夠劑量給予時，全身性皮質類固醇一般是最可預期且有效的藥物。不幸的是，較頑固的病灶需要更長期的治療（>3 個月）且劑量高於理想值，因而招致不良副作用。此類病人應密切監測，並應補充鈣（1500 mg/day）、維生素 D（800 IU/day），且多數情況下需給予雙磷酸鹽類（bisphosphonates）（見第 125 章）。其他治療（例如傳統的類固醇節省藥物、JAK、TNF 與 IL-12/23 抑制劑）列於表 25.11。一旦發炎受到控制，可進行輕柔的壞死組織清創，但如同病灶內注射皮質類固醇一樣，先做一個測試區域可用來評估針刺反應。
圖 25-8：水疱型壞疽性膿皮病。此病人患有潰瘍性結腸炎。
圖 25-9：壞疽性膿皮病的變異型。
圖 25-10：壞疽性膿皮病（PG）——臨床表現。A、B 典型（classic）型，潰瘍具有潛蝕且外懸的紫灰色邊緣以及周圍的紫紅色邊界。C 成群的無菌性膿疱性結節。D 中央潰瘍周圍環繞著發炎性丘疹與膿疱。E 較深的潰瘍，基底呈增殖性與膿疱性。F 中央處已癒合，形成篩狀（如篩子般）疤痕。
圖 25-11：造口周圍與術後壞疽性膿皮病（PG）。
圖 25-12：壞疽性膿皮病最早期的臨床病灶是一個具發炎性基底的膿疱。此病人患有克隆氏症。
圖 25-13：一位 PAPA 症候群病人的壞疽性膿皮病。
圖 25-14：壞疽性膿皮病。在正在擴大且未治療的病灶中，潰瘍邊緣可見瀰漫性嗜中性球浸潤（插圖）。由 Lorenzo Cerroni, MD 提供。
表 25-7：壞疽性膿皮病（PG）的臨床變異型。其他變異型包括造口周圍型、術後／手術後型，以及壞死性嗜中性球皮病。
表 25-8：三項主要的壞疽性膿皮病（PG）診斷標準：Su 標準、PARACELSUS 評分與 Delphi 共識標準。這些標準最適合應用於未治療的疾病，而非已部分接受免疫抑制劑治療的疾病。IBD，發炎性腸道疾病；PH，個人病史；VAS，疼痛視覺類比量表。改編自 Haag C, Hansen T, Hajar T, et al. Comparison of three diagnostic frameworks for pyoderma gangrenosum. J Invest Dermatol. 2021;141:59–63
表 25-9：疑似壞疽性膿皮病病人的評估。ANCA，抗嗜中性球細胞質抗體。
表 25-10：壞疽性膿皮病（PG）的鑑別診斷。在一系列 95 位被誤診為 PG 的病人中，最常見的病因為血管性（靜脈或動脈；28）、血管炎（21）、惡性腫瘤（16）、感染（14），以及藥物誘發或外因性組織傷害（13）
表 25-11：壞疽性膿皮病治療的階梯式療法 40,41,41a,41b。根據病例報告，抗介白素（IL）-23 與 -17 抗體也曾被使用。對於合併 IgA 單株免疫球蛋白病的嚴重疾病，可用 bortezomib、dexamethasone、± cyclophosphamide。實證支持等級對照：(1) 前瞻性對照試驗；(2) 回溯性研究或大型病例系列；(3) 小型病例系列或個案報告。