壞疽性膿皮症 (Pyoderma Gangrenosum)
重點一覽
- 四大臨床型：潰瘍型 (ulcerative)、大疱型 (bullous)、膿疱型 (pustular)、表淺肉芽腫型 (superficial granulomatous)；其他變異型包括黏膜型、造口周圍型 (peristomal)、術後型、以及壞死性嗜中性球皮膚病 (necrotizing neutrophilic dermatosis)。
- 初始病灶常為紅斑或紫斑基底上的膿疱、紅色結節或大疱。
- 特徵病灶為擴大中的潰瘍，邊緣壞死且潛掘 (undermined)；基底可呈化膿性或增生性 (vegetative)。
- 組織學：活動、未治療、擴大中的病灶可見無菌性真皮或附屬器膿瘍（無血管病變）。
- 伴隨疾病：發炎性腸道疾病、關節炎、單株丙種球蛋白病 (monoclonal gammopathies) 及其他血液疾病。
疾病定義
- 不常見的慢性、復發性皮膚潰瘍疾病，具特殊型態表現。
- 實驗室與組織病理表現多變，診斷需靠臨床病理對照 (clinicopathologic correlation)。
- 常合併全身性疾病。
歷史
- 1908 年 Brocq 描述一系列皮膚潰瘍病人，稱為「geometric phagedism」。
- 二十年後 Brunsting、Goeckerman、O’Leary 提出「pyoderma gangrenosum」一詞，並主張感染（鏈球菌與葡萄球菌）病因說。
流行病學
- 全球性疾病，任何年齡皆可發生，最常見於 20–50 歲女性。
- 近半數病人有潛在全身性疾病，最常見為發炎性腸道疾病、關節炎或血液疾病（如 IgA 單株丙種球蛋白病、AML、骨髓化生不良）。
- 約 4% 病例發生於嬰兒與兒童。
- 亦為數種單基因自體發炎疾病的皮膚表現。
致病機轉
- 25%–50% 病人為原發性；目前偏向認為存在潛在免疫異常，因常伴隨疑似自體免疫機轉的全身性疾病。
- 與多種自體發炎疾病相關，指向先天免疫系統異常活化；尤其 IL-1 路徑活性增強。
- 病灶皮膚切片可見 IL-1α、IL-1β、IL-1 受體以及 IL-8、IL-17、TNF 過度表現；血清 IL-1β 亦升高；抗 IL-1β 抗體 canakinumab 治療有效更支持此機轉。
- 後天免疫系統亦可能參與：Th1/Th17 路徑細胞激素（如 IL-23）與 JAK/STAT 路徑被認為涉入。
- Pathergy（病理性反應） 見於 20%–30% 病人，除產生新病灶外亦可加重原病灶；IL-8 與 IL-36 過度表現可能促成此對輕微創傷的反應。
- 依嗜中性球皮膚病鼠模型，PTPN6 剪接變異體可能同時參與 PG 與 Sweet 症候群。
臨床特徵
- 典型型態為潰瘍，但另有大疱型、膿疱型、表淺肉芽腫／增生型等變異，其表現、位置與伴隨疾病不同。
- 病灶疼痛；典型（classic）PG 最常見於下肢，尤其脛前區，但可發生於任何部位，包括黏膜與造口周圍；接受 rituximab 的病人曾出現外陰陰道型。
- 病程：多始於壓痛的丘疹膿疱（可為毛囊性）併周圍紅斑或紫斑硬結、或紅色結節、或紫斑基底上的大疱 → 壞死 → 中央淺或深潰瘍，組織缺損可深至暴露肌腱或肌肉。
- 成熟潰瘍：化膿性基底，邊緣不規則、潛掘且外突，呈槍鐵灰色 (gunmetal-colored)，向離心方向擴展，周圍可有紅暈。
- 自邊緣再上皮化，癒合後留下萎縮性篩狀 (cribriform) 色素沉著疤痕。
- 潰瘍數目可從一個到十餘個，有時融合；經典描述為快速擴大，但部分發炎較輕、擴展較慢，此類可用較不積極的治療。
- 血液疾病相關或藥物誘發者：急性發作的出血性或化膿性大疱，分布較廣（含上肢尤其手背與臉部），迅速壞死，常伴發燒與毒性徵象。
- 合併發炎性疾病（如發炎性腸道疾病、關節炎）者：較典型為慢性、緩慢擴大的潰瘍，基底肉芽組織過度增生，有時可自發性消退。
- 兒童 PG 外觀與成人類似，但更常侵犯頭部與肛門生殖器區。
- 如同 Sweet 症候群，PG 病人在骨、肺、肝、胰、脾、腎、中樞神經亦可有皮膚外無菌性嗜中性球浸潤。
伴隨疾病
- 50%–70% 病人有先前、同時或之後出現的伴隨疾病：
- 發炎性腸道疾病（潰瘍性結腸炎或克隆氏症）：20%–30%
- 關節炎（血清陰性關節炎、發炎性腸道疾病相關脊椎炎或類風濕性關節炎）：20%
- 血液疾病（急性 > 慢性骨髓性白血病、骨髓化生不良、毛細胞白血病、單株丙種球蛋白病）：15%–25%；單株丙種球蛋白常為 IgA。
- PAPA 症候群（化膿性［無菌性］關節炎、PG、痤瘡）源自 PSTPIP1 突變（編碼 CD2 結合蛋白），推測導致異常發炎反應。
- PG 樣病灶亦見於 PASH、PAPASH 症候群，以及原發性免疫缺乏（如 leukocyte adhesion deficiency-1、NFKB1 突變所致 common variable immunodeficiency）。
- 其他曾與 PG 併發的嗜中性球皮膚病：角質層下膿疱性皮膚病 (subcorneal pustular dermatosis)、Behçet 病、Sweet 症候群。
病理
- 可為非特異性，尤其部分治療過或發炎輕微時，因而無法診斷。
- 早期病灶：嗜中性球性血管反應，可為毛囊中心性。
- 活動、未治療、擴大中的病灶：嗜中性球浸潤，常伴 leukocytoclasia。
- 成熟潰瘍：明顯組織壞死併周圍單核細胞浸潤；典型 PG 的慢性潰瘍邊緣可見纖維化發炎。
- 切片（常合併組織培養）主要價值在於排除其他模仿 PG 的疾病。
診斷與鑑別診斷
- 無特異性或診斷性的實驗室檢查與組織學特徵；需排除其他皮膚潰瘍原因並尋找可治療的伴隨疾病。
- PG 常被誤診：某醫學中心 157 位以「頑固性 PG 潰瘍」轉診的連續病人中，15 位（約 10%）並非 PG。
- 已提出三套經驗證的診斷架構（Su Criteria、PARACELSUS Score、Delphi Consensus Criteria）；皆強調不可單憑任一項準則診斷，且最適用於未經免疫抑制劑治療的病人。
- 鑑別診斷依病程階段而異：早期發炎期（紅色丘疹、膿疱、斑塊、結節）vs. 後期增生性或潰瘍性病灶。
- 診斷錯誤後果嚴重，包括持續積極清創甚至截肢。
- 在 95 位被誤診為 PG 的病例系列中，最常見真正病因依序為血管性（靜脈或動脈，28 例）、血管炎（21 例）、惡性腫瘤（16 例）、感染（14 例）、藥物誘發或外因性組織傷害（13 例）。
治療
- 無特異或一致有效的療法；治療強度取決於病灶數目、大小、深度、擴展速度與新病灶出現、伴隨疾病、病人身體狀況，以及長期治療的風險與耐受度。
- 治療前建議評估伴隨疾病，評估項目可依病人年齡調整。
- 治療目標：降低傷口發炎以促進癒合並減痛、控制潛在疾病（尤其白血病與發炎性腸道疾病），同時將副作用降至最低。
- 標準治療：局部或局部併全身類固醇，加或不加輔助性全身療法；依實證回顧，cyclosporine 亦屬第一線。
- 全身性類固醇在足量給予時，一般是最可預期且有效的藥物；較頑固病灶需較長療程（>3 個月）且劑量高於理想，副作用風險上升。
- 長期類固醇者應密切監測，並補充：
- 鈣 1500 mg/day
- 維生素 D 800 IU/day
- 多數情況加上雙磷酸鹽 (bisphosphonates)
- 其他療法包括經典類固醇節省劑、JAK 抑制劑、TNF 抑制劑、IL-12/23 抑制劑；依病例報告亦曾使用抗 IL-23 與抗 IL-17 抗體。合併 IgA 單株丙種球蛋白病的重症可用 bortezomib、dexamethasone ± cyclophosphamide。
- 發炎受控後可輕柔清創壞死組織，但如同病灶內類固醇，宜先做測試區以評估 pathergy。
圖 25-10：壞疽性膿皮症的臨床表現。A、B 典型型，潰瘍邊緣潛掘外突呈紫灰色，周圍有紫紅色暈。C 成群的無菌膿疱性結節。D 中央潰瘍周圍環繞發炎性丘疹與膿疱。E 較深的潰瘍，基底呈增生性與膿疱性。F 中央癒合形成篩狀（篩子樣）疤痕。
表 25-11：壞疽性膿皮症治療階梯。證據等級：(1) 前瞻性對照試驗；(2) 回溯性研究或大型病例系列；(3) 小型病例系列或個案報告。