嗜伊紅性球相關皮膚病（EOSINOPHIL-ASSOCIATED DERMATOSES）
「嗜伊紅性球相關皮膚病」涵蓋範圍廣泛的疾病，其特徵為皮膚與／或黏膜中出現少數至大量嗜伊紅性球，以及／或有嗜伊紅性球去顆粒作用的證據。特徵性與嗜伊紅性球浸潤相關的疾病包括節肢動物叮咬反應與外寄生蟲感染（見 Chs. 84 & 85）、藥物疹（見 Ch. 21）、異位性皮膚炎（見 Ch. 12）、蠕蟲感染（見 Ch. 83），以及 Wells syndrome（Fig. 26.2）。然而，尚有許多其他皮膚疾病也可能出現組織嗜伊紅性球增多，包括 bullous pemphigoid、蕁麻疹（urticaria），以及嗜伊紅性球性肉芽腫性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA；Churg–Strauss syndrome）（Table 26.1）。此外，從發炎性到感染性再到腫瘤性，組織嗜伊紅性球增多可見於範圍廣泛的皮膚疾病中。
較近期已注意到，輕度至中度的周邊嗜伊紅性球增多（up to 35%–40%）連同組織浸潤，是 IgG4 相關疾病（IgG4-related disease, IgG4-RD；Table 26.2）的關鍵特徵。IgG4-RD 最初被描述為一種胰臟疾病，具有血清 IgG4 濃度上升以及受侵犯組織中大量的 IgG4 陽性漿細胞，其疾病譜已擴展至包含任何器官，包括皮膚。已提出的皮膚表現為 granuloma faciale，以及類似 angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia 的病灶（見 Table 26.2 & Ch. 24）。
Wells Syndrome
同義詞：Eosinophilic cellulitis
重點特徵（Key features）
特徵性表現為復發性、疼痛與／或搔癢的水腫性至硬結性斑塊。
組織學上可見由嗜伊紅性球與組織球組成的瀰漫性真皮浸潤，並可見無定形／顆粒狀物質的病灶，稱為「火焰形（flame figures）」，反映嗜伊紅性球的局部去顆粒作用。
Flame figures 為一項特徵，但並非診斷性表現，因為它們可見於範圍廣泛的嗜伊紅性球豐富之皮膚病中。
要區分 Wells syndrome 究竟是一個特定疾病實體，抑或是在另一種皮膚病背景下發生的反應模式，可能相當困難。
投予全身性皮質類固醇後有戲劇性改善。
前言（Introduction）
Wells syndrome 是一種病因不明的皮膚疾病，特徵為一個或多個水腫性（早期）至硬結性（晚期）斑塊，其外觀類似界限清楚的蜂窩組織炎。典型的組織病理學發現包括嗜伊紅性球的瀰漫性真皮浸潤，加上特徵性的「flame figures」。
歷史（History）
Wells 於 1971 年描述了第一位病人，稱之為「recurrent granulomatous dermatitis with eosinophilia」。他後來將此疾病重新命名為
「eosinophilic cellulitis」。Spigel 與 Winkelmann 於 1979 年提出 Wells syndrome 此一名祖術語。
流行病學（Epidemiology）
迄今已報告超過 100 例 Wells syndrome，範圍從新生兒至 70 歲以上的病人。
致病機轉（Pathogenesis）
Wells syndrome 的致病機轉未明。已有人提出因「誘發因子（triggers）」所致的局部過敏反應，包括昆蟲叮咬或螫刺、藥物、過敏性接觸性皮膚炎、潛在惡性腫瘤，以及感染（例如皮癬菌、病毒、Toxocara canis）。值得注意的是，據報告從 Wells syndrome 病人分離出的周邊淋巴球對蚊子唾腺萃取物有過度反應。活化的嗜伊紅性球顯然在 Wells syndrome 的病理生理中扮演主要角色，且一般認為 Th2 細胞——特別是 IL-5——負責此疾病中嗜伊紅性球的招募與活化。
臨床特徵（Clinical features）
在 Wells syndrome 中，會有反覆發作的前驅性搔癢或灼熱感，伴隨明顯水腫的斑塊。後者可能呈環狀（annular）或弓狀（arcuate）構型，也可見到水疱與大疱。病灶最初為鮮紅色，之後褪成粉紅褐色或板岩灰色（Fig. 26.3）。斑塊可能變得硬結，病灶通常在 4 到 8 週內消退。較不常見的臨床表現包括丘疹與出血性大疱。四肢最常受侵犯，但也可見軀幹侵犯。最常見的全身性主訴為倦怠，發燒者不到四分之一的病人。周邊血液嗜伊紅性球增多相當常見。病人常被誤診為丹毒（erysipelas）或急性蜂窩組織炎。在少數病人中已有描述誘發事件，包括節肢動物叮咬與螫刺或疫苗接種。
病理（Pathology）
可見嗜伊紅性球的間質性真皮浸潤，混雜著淋巴球與組織球（Fig. 26.4）。浸潤在中至深層真皮最為顯著，偶爾侵犯皮下脂肪、筋膜與骨骼肌。淺層真皮可能有大量的乳頭層真皮水腫，甚至到形成表皮下大疱的程度。也可能出現表皮內水疱化，伴隨嗜伊紅性球性海綿樣變性（eosinophilic spongiosis）。
除了完整的嗜伊紅性球之外，真皮中還存在細胞外的嗜伊紅性球顆粒。特徵性的鮮明嗜伊紅性 flame figures 由被嗜伊紅性球顆粒蛋白包覆的膠原纖維所組成（Fig. 26.4，插圖）。利用間接免疫螢光試驗，來自嗜伊紅性球顆粒的細胞外 eMBP1 已被定位於 flame
figures 上。此外，一圈柵欄狀排列的組織球與少數多核巨細胞會部分環繞這些 flame figures。雖然 flame figures 被視為 Wells syndrome 的標誌，但它們並非特異性發現。Flame figures 也可見於其他發生嗜伊紅性球去顆粒作用的疾病，包括節肢動物叮咬與螫刺反應、疥瘡，以及較少見的寄生蟲感染（例如 onchocerciasis）、bullous pemphigoid、pemphigus vegetans 與 EGPA。
鑑別診斷（Differential diagnosis）
Wells syndrome 常有引人注目的臨床病理表現。早期時，細菌性蜂窩組織炎與丹毒是最常見的臨床相似疾病。丹毒與細菌性蜂窩組織炎的組織病理發現也可包括明顯水腫，但嗜中性球才是這些軟組織感染中的主要發炎細胞。也應考慮其他造成假性蜂窩組織炎（pseudocellulitis）的原因，包括對節肢動物叮咬的過度反應（見 Table 74.10）。
Toxocara canis 與其他寄生蟲感染可能以類似 Wells syndrome 的臨床與病理表現呈現。當懷疑寄生蟲感染時，可能需要進行實驗室評估，包括糞便檢查、特定寄生蟲血清學檢驗，甚至糞便 PCR。其他可能因嗜伊紅性球浸潤而以蕁麻疹樣斑塊表現的疾病列於 Table 26.1。Wells syndrome 的晚期（成熟）病灶在臨床上可能類似硬皮病（morphea），但組織學上不類似。
Eosinophilic annular erythema (EAE) 也在鑑別診斷之列，但此疾病實體被許多人視為 Wells syndrome 的一個亞群。EAE 是一種形狀性紅斑（figurate erythema），因真皮嗜伊紅性球浸潤而以環狀與多環狀皮膚病灶表現。然而，flame figures 並不常見。EAE 已於患有多種疾病的病人中被觀察到，包括惡性腫瘤、自體免疫甲狀腺疾病、borreliosis、由 Helicobacter pylori 感染引起的慢性胃炎、糖尿病、C 型肝炎病毒、慢性腎臟病、胸腺瘤，以及自體免疫胰臟炎。
治療（Treatment）
以 prednisone 10–80 mg daily 的初始治療，在多數病人可於數天內帶來戲劇性改善。於一個月內逐漸減量通常耐受良好。發作或復發可以再次投予 prednisone 療程處理。類固醇節省性藥物，包括 minocycline、colchicine、抗瘧藥、dapsone、
IL-5Rα 單株抗體。抗 IL-5 抗體抑制其對嗜伊紅性球的生物效應。Benralizumab 透過其 Fab 區與 IL-5 受體的 α 次單元交互作用，藉此中和 IL-5 的生物活性。此外，其 Fc 區結合至 NK 細胞上的 FcγIIIRa，進而誘導嗜伊紅性球凋亡。針對 IL-4 受體與 IL-13 的單株抗體討論見 Ch. 138。取自 Pelaia C, Paolett G, Puggioni F, et al. Interlukin-5 in the pathophysiology of severe asthma. Front Physiol 2019;10:1514.
griseofulvin、interferon-α 與抗組織胺，其療效證據有限。近期報告顯示 dupilumab、omalizumab（anti-IgE）、mepolizumab（anti-IL-5）與 benralizumab（anti-α chain of IL-5R）具有助益（Fig. 26.5）。對於較輕微的病例，強效外用皮質類固醇可能已足夠。
圖 26-2：富含嗜伊紅性球之皮膚浸潤成人的評估。這些疾病在組織學上的特徵為嗜伊紅性球浸潤與／或嗜伊紅性球顆粒蛋白沉積。部分病人會出現周邊血液嗜伊紅性球增多。值得注意的是，全身性皮質類固醇可顯著降低周邊血液嗜伊紅性球數目。顯微照片由 Lorenzo Cerroni, MD 提供。
圖 26-3：Wells syndrome — 臨床特徵。A 腿部大片水腫性、紅斑性斑塊，周圍環繞數個較小的斑塊與結節。此表現在臨床上可能被誤診為感染性蜂窩組織炎。B 較成熟的暗粉紅色結節與斑塊。A 由 Luis Requena, MD 提供。
圖 26-4：Wells syndrome — 組織病理特徵。含嗜伊紅性球的血管周圍與間質性發炎浸潤。在嗜伊紅性球去顆粒處可見數個 flame figures（箭頭；插圖）。由 Lorenzo Cerroni, MD 提供。
圖 26-5：針對 IL-5 與（下接）之單株抗體的作用機轉
表 26-1：嗜伊紅性球相關皮膚病。
表 26-2：IgG4 相關疾病（IgG4-RD）以及病灶內 IgG4+ 漿細胞可能增加的皮膚疾病。皮質類固醇為全身性侵犯的第一線治療，anti-CD20 或 anti-CD19 抗體、Bruton tyrosine kinase 抑制劑，以及 anti-SLAMF7 抗體則為潛在的額外療法。hpf, high power field。