高嗜伊紅性球症候群（HYPEREOSINOPHILIC SYNDROMES）
重點特徵（Key features）
超過 50% 的高嗜伊紅性球症候群（hypereosinophilic syndromes, HESs）病人會出現黏膜皮膚病灶，最常表現為搔癢性紅斑丘疹或結節、蕁麻疹、血管性水腫（angioedema），以及／或黏膜潰瘍。
隨著 FIP1L1-PDGFRA 融合基因的發現，HESs 的分類與治療變得更為精確，該基因的蛋白產物為一組成性活化的酪胺酸激酶（tyrosine kinase）；此外還辨識出其他染色體重排，涉及 PDGFRA、PDGFRB、FGFR1 與 PCM1-JAK2，分別編碼 platelet-derived growth factor receptor (PDGFR)-α、PDGFR-β、fibroblast growth factor receptor 1，以及 pericentriolar material 1/Janus kinase 2。
根據近期採用的術語與分類標準，HES 的原發性（腫瘤性，neoplastic）與續發性（反應性，reactive）型態已被更清楚地定義。
FIP1L1-PDGFRA 融合基因與其他遺傳異常
（見上文）存在於原發性（腫瘤性）HES 病人，此類型包含嗜伊紅性球性白血病（eosinophilic leukemia）。
續發性（反應性）HES 的淋巴球性（lymphocytic／lymphoid）亞型，其特徵為 T 細胞的單株增生（clonal proliferation）並伴隨 Th2 細胞激素——特別是 IL-5——生成增加。
持續的組織嗜伊紅性球增多可能造成終末器官損害，包括危及生命的心內膜心肌纖維化（endomyocardial fibrosis）與／或血栓形成。
前言（Introduction）
「hypereosinophilic syndrome」或「HES」一詞創於 1960 年代末，用以指稱一系列具有共同臨床特徵的嗜伊紅性球相關疾病，包括周邊嗜伊紅性球增多（>1500 cells/mcl）與內臟器官侵犯。1990 年代發現一部分 HES 病人具有 T 細胞單株增生，並伴隨 IL-5 生成增加。2003 年發現，某些對 imatinib 有反應的 HES 變異型病人，因染色體轉位而具有 FIP1L1-PDGFRA 融合基因。其蛋白產物為一組成性活化的酪胺酸激酶，對 imatinib 抑制的敏感度是慢性骨髓性白血病（chronic myelogenous leukemia, CML）病人所具 BCR-ABL 激酶的 100 倍。自此之後，已辨識出更多遺傳異常，並描述了數種 HES 變異型（Table 26.3），從而帶來更量身訂做的治療建議（Fig. 26.6）。
歷史（History）
「hypereosinophilic syndromes (HESs)」一詞於 1968 年首度提出，診斷標準最初於 1975 年提議。隨後便有 HES 兩大變異型的描述——淋巴球性（lymphocytic, LHES）與骨髓增生性（myeloproliferative, MHES）。2011 年，多學科專家在 Working Conference on Eosinophil Disorders and Syndromes 中就術語與分類標準達成共識。目前公認的臨床變異型概述於 Table 26.3。值得注意的是，世界衛生組織對 HES 的定義排除了與分子異常相關的骨髓型變異型。
流行病學（Epidemiology）
高達 25% 的病人有相關的 HES（見 Table 26.3），其性別分布相等，而 MHES（FIP1L1-PDGFRA 陽性或其他突變陽性的 HES）則有顯著的男性優勢（>90%）。HES 可影響所有年齡層，但多數為成人。雖然具有 FIP1L1-PDGFRA 融合基因者可被視為患有慢性嗜伊紅性球性白血病，但仍有罕見病人發展出更具侵襲性的疾病，並轉化為急性白血病。LHES 病人有發展成淋巴瘤的風險。
臨床特徵（Clinical Features）
病人以與嗜伊紅性球浸潤所侵犯之器官系統相關的徵象與症狀表現。最常見的黏膜皮膚發現為軀幹與四肢上的搔癢性紅斑斑疹、丘疹、斑塊或結節，或蕁麻疹與血管性水腫。其他皮膚表現包括類似 erythema annulare centrifugum 的病灶、網狀青斑（livedo reticularis）、網狀紫斑（retiform purpura），以及淺層血栓性靜脈炎（superficial thrombophlebitis），其中血栓性病變幾乎僅發生於原發性 HES。
由於嗜伊紅性球被認為是所有型態 HES 中終末器官損害的主要成因，臨床改善通常與血液及組織嗜伊紅性球增多的下降平行。然而，除 MHES 與 LHES 之外的變異型，其潛在致病機轉仍不清楚。偶爾，患有發作性血管性水腫合併嗜伊紅性球增多（Gleich syndrome）或 NERDS 症候群（nodules, eosinophilia, rheumatism, dermatitis and swelling）的病人可能發展出 T 細胞株並符合 LHES 的診斷標準（見 Table 26.3）。因此，如 Figure 26.6 所示，無法被歸類為 MHES 或 LHES 的病人應持續監測細胞遺傳學異常或 T 細胞單株性。
病理（Pathology）
HES 皮膚病灶的組織病理為非特異性，且隨切片之皮膚病灶類型而異。蕁麻疹樣病灶的發現類似一般蕁麻疹，即淋巴球、嗜伊紅性球與偶見嗜中性球的血管周圍浸潤大於間質浸潤。取自丘疹或斑塊的切片，除了通常至少含有少數嗜伊紅性球的真皮浸潤之外，偶爾也顯示海綿樣變性。偶爾可見 flame figures。當以針對特定嗜伊紅性球顆粒蛋白的免疫組織化學或免疫螢光染色檢查時，HES 的黏膜潰瘍顯示大量顆粒蛋白沉積，卻無形態上可辨識的完整嗜伊紅性球。在 HES 病人的網狀紫斑與壞死性皮膚病灶切片檢體中，曾觀察到真皮血管的血栓形成。
鑑別診斷（Differential Diagnosis）
HES 的臨床與組織病理鑑別診斷包括其他嗜伊紅性球相關皮膚病（見 Table 26.1），以及其他發生嗜伊紅性球去顆粒作用但未觀察到完整嗜伊紅性球浸潤的皮膚病。嗜伊紅性球參與的足跡是顆粒內容物（例如 eMBP1）的沉積，這些內容物留在組織中，而細胞本身在形態上無法辨識，但嗜伊紅性球的部分結構可能藉電子顯微鏡辨識出來。然而，多數其他嗜伊紅性球相關皮膚病並不會伴隨 >1.5 cells × 10/L 的周邊血液高嗜伊紅性球增多。
與 Wells syndrome 相對，原發性 HES 病人往往全身狀況較差，具有多器官侵犯的徵象與症狀。偶爾在 HES 的皮膚病灶中可見真皮 flame figures。EGPA 在臨床上可類似 HES，並被部分作者視為 HES 相關疾病。EGPA 病人有氣喘，以及顯著的 IgG4 與 IgE 反應（見 Ch. 24）。雖然 EGPA 病人有小型與中型血管的血管炎，血管炎卻是 HES 不常見的特徵。然而，血栓栓塞現象可能產生模仿血管炎的病灶（見 Ch. 22）。
寄生蟲感染與寄生蟲侵擾可能與 HES 極為相似。前往流行地區的旅遊史或具提示性的飲食史暗示蠕蟲病（helminthiasis）。在此類病人中，應取得抗 Strongyloides 抗體的血清學檢驗，以及三份糞便檢體檢查蟲卵與寄生蟲。血清總 IgE 濃度 >500 IU/ml 常見於蠕蟲感染。對 Strongyloides stercoralis 不當地使用全身性皮質類固醇或其他免疫抑制劑治療，可能導致嚴重後遺症，包括死亡。
對於 HES 且僅有單獨蕁麻疹斑塊、合併或不合併血管性水腫的病人，鑑別診斷包括一般蕁麻疹。在此類病人中，證明有內臟器官侵犯則傾向 HES。此外，伴隨發作性血管性水腫的 HES 在臨床上可能類似遺傳性或後天性血管性水腫，但補體檢查有助於區分這些疾病實體（見 Fig. 18.19）。再者，遺傳性血管性水腫病人常有此疾病的家族史，且其周邊血液嗜伊紅性球數目鮮少高到如 HES 的程度。
治療（Treatment）
若病人未以危及生命的表現呈現，則在完成評估後，若有適應症，可開始高劑量皮質類固醇（例如 prednisone 1 mg/kg/day）（見 Fig. 26.6）。若曾暴露於 Strongyloides，病人應投予 ivermectin。
若存在 FIP1L1-PDGFRA 或其他涉及 PDGFRA 或 PDGFRB 的遺傳異常，則有使用 imatinib 治療的正當理由（見 Fig. 26.6）。作為酪胺酸激酶抑制劑，imatinib 可防止融合蛋白的自體磷酸化以及其他受質的磷酸化，從而終止誘導嗜伊紅性球增生與活化相關基因的訊息傳遞級聯。病人對不同劑量的 imatinib 有反應，取決於個別病人的敏感度以及該劑量抑制突變株的能力。從 400 mg daily 到 100 mg weekly 或更低的 imatinib 劑量已證實有效。然而，需要維持治療以避免復發。由於心內膜心肌疾病可能在投予 imatinib 的最初數天內惡化，應監測血清 troponin 與
N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) 濃度。也建議先行性與併用皮質類固醇治療以維持心臟功能。其他激酶抑制劑（nilotinib、dasatinib 與 sorafenib）對於不反應於 imatinib，或因如 FIP1L1-PDGFRA 之 T674I 等突變而產生抗藥性的病人，亦可能有用。
續發性 HES 最佳的處置方式是在確定潛在疾病後加以治療。當潛在疾病對第一線療法無反應，且病人缺乏 PDGFRA 或 PDGFRB 融合基因時，則開始使用皮質類固醇，通常為 prednisone 1 mg/kg/day；約 70% 的病人會有反應，周邊嗜伊紅性球增多回復至正常濃度。對於皮質類固醇單一療法失敗或發生顯著長期副作用的病人，尚有數種其他治療選項（見 Fig. 26.6）。舉例而言，未
Interferon (IFN)-α（12–50 × 10 U/week）對原發性與續發性 HES 病人皆有助益。其作用模式可能是透過骨髓抑制，但也可能包括藉由改變細胞激素環境（包括 IL-5 濃度下降）而對 Th2 輔助細胞產生的效應。對某些病人而言，每週投予的聚乙二醇化干擾素（peginterferon-α 2a）耐受性較佳。根據一項體外研究的發現——其中 IFN-α 作為 CD3−CD4+ 細胞的生長因子——對使用 IFN-α 的一項疑慮，或許可藉由併用皮質類固醇治療而降至最低。
兩種獲准用於治療氣喘的抗人類 IL-5 單株抗體 mepolizumab 與 reslizumab，以及一種針對 IL-5R alpha 鏈的單株抗體 benralizumab，已在臨床試驗中被用來治療 HES（見 Fig. 26.5）。針對 mepolizumab 治療前後淋巴球細胞激素生成的分析顯示，除了預期中的 IL-5 下降之外，Th2 細胞激素生成（IL-13、IL-10）亦有顯著減少。在一項納入 FIP1L1-PDGFRA 陰性且已在接受 prednisone（20–60 mg/day）之病人的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，投予 mepolizumab（750 mg IV every 4 weeks for 9 cycles）使得成功減量至 ≤10 mg/day 穩定 prednisone 劑量的人數多達兩倍（84% vs 43%）。
圖 26-5：針對 IL-5 與（下接）之單株抗體的作用機轉
*圖 26-6：高嗜伊紅性球症候群（HESs）— 分類與治療流程。*第 4 號染色體上一段 800 kb 的缺失產生一融合基因，由 PDGFRA（platelet-derived growth factor receptor α）基因中編碼其激酶區域的一部分，連結至一個先前未被特徵化、類似 Fip1 的基因所組成，而 Fip1 編碼 Saccharomyces cerevisiae 聚腺苷酸化機制的必要成分。所產生的產物為一組成性活化的酪胺酸激酶，是酪胺酸激酶抑制劑 imatinib 的標的。篩檢可於周邊血液檢體上，透過反轉錄酶 PCR 或螢光原位雜交（fluorescence in situ hybridization, FISH）進行。*應進行骨髓切片併細胞遺傳學檢查，以排除伴隨嗜伊紅性球增多的血液疾病。可觀察到骨髓肥大細胞增加與血清 tryptase 上升。¶PDGFRB、FGFR1 與 JAK2 分別編碼 platelet-derived growth factor receptor-β、fibroblast growth factor receptor-1 與 Janus kinase 2；具有涉及 PDGFRA 與 PDGFRB 之遺傳異常的病人通常對 imatinib 有反應，但涉及 FGFR1 者則否。病人可能因新的突變（於芽細胞危象期間）或串聯突變（於慢性期期間）而產生抗藥性。¶¶可能有其他單株細胞遺傳學與分子遺傳學異常；在有嗜伊紅性球增多的情況下，即使沒有過量芽細胞，仍被視為足以診斷。§若有心臟侵犯則加上全身性皮質類固醇。#包括具有 JAK2 突變者。資料取自參考文獻：無法偵測到 FIP1L1-PDGFRA 融合基因的病人已藉 imatinib 達到部分緩解，儘管這些病人的反應機轉並不清楚。或許某些病人具有診斷上隱匿的 PDGFRA 或 PDGFRB 重排。因此，考量其相對安全性，imatinib 是一個合理的治療選項。
表 26-1：嗜伊紅性球相關皮膚病。
表 26-3：高嗜伊紅性球症候群（HESs）與其他具高嗜伊紅性球增多之疾病實體的診斷標準與分類。另有兩種臨床變異型為特發性與家族性；後者罕見，可能具有體染色體顯性遺傳模式（有一病例定位至 chromosome 5q，即 IL-5 基因叢集所在之處），且有時無症狀。資料取自參考文獻
透過單一或多重藥物療程的主要治療目標為緩解症狀，並將周邊嗜伊紅性球數目維持在每 L 血液 1–2 × 10 的範圍或更低。HES 病人除了進展為淋巴瘤或白血病之外，也需要例行監測器官侵犯情形，特別是心臟疾病。皮質類固醇單一療法失敗的病人預後較差。
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