高嗜酸性球症候群 (Hypereosinophilic Syndromes)
重點一覽
- 超過 50% 的高嗜酸性球症候群 (HES) 病人有黏膜皮膚病灶，最常見為搔癢性紅色丘疹或結節、蕁麻疹、血管性水腫和／或黏膜潰瘍。
- 發現 FIP1L1-PDGFRA 融合基因（其蛋白產物為組成性活化的酪胺酸激酶）後，HES 的分類與治療更為精準；另外也找到涉及 PDGFRA、PDGFRB、FGFR1、PCM1-JAK2 的染色體重組，分別編碼 PDGFR-α、PDGFR-β、纖維母細胞生長因子受體 1、pericentriolar material 1/Janus kinase 2。
- 依新採用的術語與分類準則，原發性（腫瘤性）與次發性（反應性）HES 已有更明確定義。
- FIP1L1-PDGFRA 融合基因及其他基因異常見於原發性（腫瘤性）HES，包括嗜酸性球白血病。
- 次發性（反應性）HES 的淋巴球（淋巴樣）亞型特徵為 T 細胞株性增生併 Th2 細胞激素（尤其 IL-5）產量增加。
- 持續的組織嗜酸性球增多可造成終端器官傷害，包括致命的心內膜心肌纖維化和／或血栓。
疾病定義與歷史
- 1960 年代末創造「hypereosinophilic syndrome」一詞，指一群具共同臨床特徵的嗜酸性球相關疾病，包括周邊嗜酸性球增多（>1500 cells/mcl）與內臟器官侵犯；診斷準則最早於 1975 年提出。
- 1990 年代發現部分 HES 病人有 T 細胞株性增生併 IL-5 產量增加。
- 2003 年發現對 imatinib 有反應的 HES 變異型帶有染色體轉位所致的 FIP1L1-PDGFRA 融合基因；其產物為組成性活化的酪胺酸激酶，對 imatinib 抑制的敏感度是 CML 之 BCR-ABL 激酶的 100 倍。
- 之後描述了兩大變異型：淋巴球型 (LHES) 與骨髓增生型 (MHES)。
- 2011 年 Working Conference on Eosinophil Disorders and Syndromes 達成術語與分類準則共識。
- 註：WHO 對 HES 的定義排除帶有分子異常的骨髓型變異。
流行病學
- 高達 25% 病人屬相關型 HES，性別分布相等；而 MHES（FIP1L1-PDGFRA 或其他突變陽性）男性佔壓倒性多數（>90%）。
- 各年齡層皆可，但多數為成人。
- 帶 FIP1L1-PDGFRA 融合基因者可視為慢性嗜酸性球白血病；少數會進展為更侵襲性疾病並轉化為急性白血病。
- LHES 病人有發展成淋巴瘤的風險。
臨床特徵
- 症狀依嗜酸性球浸潤的器官系統而定。
- 最常見黏膜皮膚表現：軀幹與四肢的搔癢性紅斑、丘疹、斑塊或結節，或蕁麻疹與血管性水腫。
- 其他皮膚表現：離心性環狀紅斑樣病灶、網狀青斑 (livedo reticularis)、網狀紫斑 (retiform purpura)、表淺血栓性靜脈炎；血栓性病灶幾乎只見於原發性 HES。
- 嗜酸性球被認為是所有型別 HES 造成終端器官傷害的主因，臨床改善通常與血中及組織嗜酸性球下降平行。
- MHES 與 LHES 以外變異型的致病機轉仍不清楚。
- 偶爾，發作性血管性水腫併嗜酸性球增多（Gleich 症候群）或 NERDS 症候群（結節、嗜酸性球增多、風濕症狀、皮膚炎與腫脹）病人會出現 T 細胞株並符合 LHES 診斷準則；因此無法歸類為 MHES 或 LHES 的病人應持續監測細胞遺傳學異常或 T 細胞株性。
病理
- 皮膚病灶組織學為非特異性，依所切病灶型態而異。
- 蕁麻疹樣病灶：類似一般蕁麻疹，血管周圍 > 間質性淋巴球、嗜酸性球與偶見嗜中性球浸潤。
- 丘疹或斑塊切片：除真皮浸潤（通常至少含少數嗜酸性球）外偶見海綿化；偶可見火焰形象。
- HES 的黏膜潰瘍以特定嗜酸性球顆粒蛋白的免疫組織化學或免疫螢光染色可見大量顆粒蛋白沉積，卻沒有型態上可辨識的完整嗜酸性球。
- 網狀紫斑與壞死性皮膚病灶的切片可見真皮血管血栓。
鑑別診斷
- 包括其他嗜酸性球相關皮膚病，以及發生嗜酸性球去顆粒但看不到完整嗜酸性球浸潤的皮膚病。
- 嗜酸性球參與的「足跡」是顆粒內容物（如 eMBP1）沉積留在組織中，細胞本身在型態上無法辨識，但電子顯微鏡下可能認出嗜酸性球的部分結構。
- 多數其他嗜酸性球相關皮膚病不會伴隨 >1.5 × 10/L 的周邊血高嗜酸性球增多。
- 與 Wells 症候群相比，原發性 HES 病人全身狀況較差，有多器官侵犯的症狀徵候。
- EGPA 臨床上可類似 HES，部分作者視其為 HES 相關疾病；EGPA 病人有氣喘及明顯的 IgG4 與 IgE 反應，並有小至中血管的血管炎，而血管炎在 HES 並不常見；不過血栓栓塞現象可造成模仿血管炎的病灶。
- 寄生蟲感染與感染侵擾可與 HES 高度相似；有流行區旅遊史或可疑飲食史時應懷疑蠕蟲病，需檢驗抗糞小桿線蟲 (anti-Strongyloides) 抗體並送三次糞便蟲卵與寄生蟲檢查；蠕蟲感染常見血清總 IgE >500 IU/ml。
- 警告：對 Strongyloides stercoralis 誤用全身性類固醇或其他免疫抑制劑可導致嚴重後果，包括死亡。
- HES 若僅表現孤立蕁麻疹性斑塊（合併或不合併血管性水腫），需與一般蕁麻疹鑑別；有內臟器官侵犯則支持 HES。
- HES 併發作性血管性水腫可能臨床上類似遺傳性或後天性血管性水腫，但補體檢查有助區分；遺傳性血管性水腫常有家族史，且周邊嗜酸性球數目極少像 HES 那麼高。
治療
- 若無立即危及生命的表現，可在評估完成後開始高劑量類固醇（如 prednisone 1 mg/kg/day）。
- 若曾暴露於 Strongyloides，應給予 ivermectin。
- 帶 FIP1L1-PDGFRA 或其他涉及 PDGFRA／PDGFRB 的基因異常者：使用 imatinib。
- 作為酪胺酸激酶抑制劑，imatinib 阻止融合蛋白自體磷酸化與其他受質磷酸化，終止誘發嗜酸性球增生與活化相關基因的訊息串聯。
- 有效劑量範圍很廣，從 400 mg daily 到 100 mg weekly 甚至更低，依病人敏感度與抑制突變株的能力而定；需維持治療以避免復發。
- imatinib 給藥最初數天心內膜心肌疾病可能惡化，應監測血清 troponin 與 NT-proBNP；建議先發性與併用類固醇以維持心臟功能。
- 對 imatinib 無效或因 FIP1L1-PDGFRA T674I 等突變產生抗藥性者，可考慮其他激酶抑制劑（nilotinib、dasatinib、sorafenib）。
- 次發性 HES：確認後以治療潛在疾病為最佳策略。
- 若潛在疾病對第一線治療無反應且無 PDGFRA／PDGFRB 融合基因，則開始類固醇，通常為 prednisone 1 mg/kg/day；約 70% 病人有反應，周邊嗜酸性球恢復正常。
- 部分無法測得 FIP1L1-PDGFRA 融合基因者，使用 imatinib 亦達部分緩解（機轉不明，可能有診斷上隱匿的 PDGFRA／PDGFRB 重組）；考量其相對安全性，imatinib 仍是合理選項。
- Interferon-α（12–50 × 10 U/week）：對原發性與次發性 HES 皆有益；作用機轉可能為骨髓抑制，也可能透過改變細胞激素環境（包括降低 IL-5）影響 Th2 輔助細胞。部分病人對每週給藥的長效型（peginterferon-α 2a）耐受較佳。體外研究顯示 IFN-α 可作為 CD3−CD4+ 細胞的生長因子，此疑慮可能因併用類固醇而降低。
- 抗 IL-5 生物製劑：mepolizumab、reslizumab（抗 IL-5）與 benralizumab（抗 IL-5R α 鏈）已用於 HES 臨床試驗。
- mepolizumab 治療前後的淋巴球細胞激素分析顯示，除預期的 IL-5 下降外，Th2 細胞激素（IL-13、IL-10）亦顯著減少。
- 一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗納入 FIP1L1-PDGFRA 陰性且已使用 prednisone (20–60 mg/day) 的病人，給予 mepolizumab 750 mg IV 每 4 週一次共 9 個療程，成功減量至穩定 prednisone ≤10 mg/day 的比例為兩倍（84% vs 43%）。
- 治療目標（單一或多重藥物）：緩解症狀，並維持周邊嗜酸性球數目在 1–2 × 10/L 血液或以下。
- HES 病人需定期監測器官侵犯（尤其心臟疾病）以及是否進展為淋巴瘤或白血病。
預後
- 單用類固醇治療失敗的病人預後較差。
圖 26-6：高嗜酸性球症候群的分類與治療流程。周邊血可用 RT-PCR 或 FISH 篩檢 FIP1L1-PDGFRA；應做骨髓切片併細胞遺傳學檢查以排除伴隨嗜酸性球增多的血液疾病。涉及 PDGFRA 與 PDGFRB 的基因異常通常對 imatinib 有反應，涉及 FGFR1 者則否。