臨床特徵（CLINICAL FEATURES）
Pemphigus Vulgaris
基本上所有 pemphigus vulgaris 的病人都會出現口腔黏膜的疼痛性糜爛。超過一半的病人也會出現鬆弛性水疱與廣泛的皮膚糜爛。因此 pemphigus vulgaris 分為兩個亞群：(1) 黏膜主導型（mucosal-dominant type），有黏膜糜爛但皮膚侵犯極少；以及 (2) 黏膜皮膚型（mucocutaneous type），除黏膜侵犯外還有廣泛的皮膚水疱與糜爛（見圖 29.4）。
黏膜病灶通常表現為疼痛性糜爛（圖 29.5）。完整的水疱少見，可能因為它們脆弱而容易破裂。雖然散在或廣泛的糜爛可出現在口腔任何部位，但最常見的部位是頰黏膜與顎黏膜。糜爛大小不一，邊緣不規則且界線不清；當範圍廣泛或疼痛時，可能導致食物或液體的口腔攝取減少。與有皮膚病灶的病人相比，僅表現口腔侵犯的病人，pemphigus vulgaris 的診斷往往較為延遲。
病灶可能向外延伸至唇紅（vermilion lip），造成厚實、有裂隙的出血性痂皮。喉部侵犯會造成聲音沙啞與吞嚥困難。食道亦可能受侵犯，並曾有整層食道內襯以鑄型（cast）形式脫落的報告。結膜、鼻黏膜、陰道、陰唇、陰莖與肛門
基本上所有病人都會出現疼痛性口腔黏膜糜爛。最常見的部位是頰黏膜（A）與顎黏膜，但病灶也可發生於牙齦（B）與舌（C）。A，Courtesy Lorenzo Cerroni, MD；B,C，Courtesy Jeffrey P. Callen, MD。
也可能發生病灶。當有陰道病灶時，陰道細胞的細胞學檢查可能被誤判為惡性腫瘤。
pemphigus vulgaris 的原發皮膚病灶為鬆弛、薄壁、容易破裂的水疱（圖 29.6）。它們可出現在皮膚表面任何部位，可發生於外觀正常的皮膚或紅斑性基底之上。大疱內的液體最初澄清，但可能變成出血性、混濁，甚至漿液膿性。水疱脆弱，很快破裂形成疼痛性糜爛，容易滲液與出血。這些糜爛常變得很大，並可能全身泛發。糜爛很快部分被痂皮覆蓋，且幾乎沒有或完全沒有癒合的傾向。那些確實癒合的病灶，常留下色素過度沉著的斑片而無疤痕。伴隨的搔癢並不常見。表 29.3 列出 pemphigus vulgaris 較不尋常的臨床表現。
由於表皮內缺乏內聚力，在疾病活動期的病人身上，輕微的壓力或摩擦即可使表皮上層容易側向移動（Nikolsky sign）。皮膚缺乏內聚力也可用「大疱擴散現象（bulla-spread phenomenon）」來顯示——在完整的大疱上輕壓，會迫使液體在皮下向遠離受壓部位的方向擴散（Asboe–Hansen sign，也稱為「間接 Nikolsky」或「Nikolsky II」徵象）。若無適當治療，pemphigus vulgaris 可能致命，因為大面積皮膚喪失其表皮屏障功能，導致體液流失或續發性細菌感染。
Pemphigus Vegetans
pemphigus vegetans 是 pemphigus vulgaris 罕見的增殖型變異，一般認為它代表皮膚對 pemphigus vulgaris 自體免疫侵害的一種反應性模式。
pemphigus vegetans 的特徵是鬆弛性水疱轉為糜爛，接著形成蕈狀增殖或乳頭瘤樣增生，特別是在間擦部位以及頭皮或臉部（圖 29.7）。早期病灶以膿疱而非水疱為特徵，但這些很快進展為增殖性斑塊。舌頭可能呈現腦回樣（cerebriform-like）變化。已辨識出兩種亞型：嚴重的 Neumann 型與輕微的 Hallopeau 型。偶爾，在對治療傾向抗拒、且長時間停留在同一部位的 pemphigus vulgaris 病灶中，也可見到增殖性反應（見圖 29.6D）。
Pemphigus Foliaceus
pemphigus foliaceus 的病人會出現有鱗屑、結痂的皮膚糜爛，常位於紅斑性基底上，但即使疾病廣泛，也不會有臨床上明顯的黏膜侵犯。
鬆弛性水疱以及因大疱破裂造成的糜爛。B、C 背部多發糜爛與出血性痂皮，可能變得廣泛。續發性細菌感染是可能的併發症。D 在慢性頑固性病灶中偶可見到增殖性反應；此病人因長期使用全身性皮質類固醇而呈現庫欣樣外觀。E 汗疱樣（dyshidrosiform）變異型並不常見。A, D，Courtesy Luis Requena, MD；B, C，Courtesy Lorenzo Cerroni, MD；E，Courtesy Louis A. Fragola, Jr, MD。
疾病的起始常不明顯，只有少數散在的結痂病灶，它們是暫時性的且常被誤認為膿痂疹。它們通常界線分明，並呈現脂漏性分布，亦即好發於臉部、頭皮與上軀幹（圖 29.8A–C）。因為水疱極為表淺且脆弱，往往只看得到隨之而來的痂皮與鱗屑（圖 29.8D、E）。此病可能局限多年，也可能迅速進展，某些情況下進展為全身侵犯與剝脫性紅皮症（見第 10 章）。Nikolsky sign 為陽性。與 pemphigus vulgaris 廣泛的口腔病灶相對，pemphigus foliaceus 病人出現黏膜侵犯極為罕見，甚至可說幾乎不會發生。一般而言，pemphigus foliaceus 病人並不會病得很重。然而，他們可能感受到與皮膚病灶相關的灼熱感與疼痛。
Pemphigus Erythematosus（Senear–Usher Syndrome）
pemphigus erythematosus 只是 pemphigus foliaceus 的一種局限型變異。典型的 pemphigus foliaceus 鱗屑與結痂病灶出現在臉部顴頰區（圖 29.9）以及其他「脂漏性」部位。最初，「pemphigus erythematosus」一詞是用來描述同時具有紅斑性狼瘡（lupus erythematosus, LE）與天疱瘡免疫學特徵的病人，亦即除了循環中的抗核抗體之外，還有體內 IgG 與 C3 沉積於角質形成細胞細胞表面以及基底膜帶。然而，僅有少數病人被報告確實同時罹患這兩種疾病。
Herpetiform Pemphigus
大多數 herpetiform pemphigus 的病人屬於 pemphigus foliaceus 的一種臨床變異型，其餘則可能是
pemphigus vulgaris 的變異型。此病的特徵為：(1) 以疱疹樣排列呈現的紅斑性蕁麻疹樣斑塊與緊繃水疱；(2) 組織學上為嗜酸性球海綿水腫（eosinophilic spongiosis）與角層下膿疱，棘層鬆解極少或不明顯；以及 (3) 針對角質形成細胞細胞表面的 IgG 自體抗體。標的抗原在多數病例為 Dsg1，其餘則為 Dsg3。有些 herpetiform pemphigus 的病人在病程中會出現 pemphigus foliaceus 或 vulgaris 的特徵，有些病人則會演變為 pemphigus foliaceus 或 vulgaris。一般推測，herpetiform pemphigus 中 IgG 自體抗體誘發水疱的致病活性，可能弱於典型型式天疱瘡所見。雖然臨床上常較 pemphigus vulgaris 輕微，但病程可能更為慢性。
Drug-Induced Pemphigus
有零星與藥物使用相關的天疱瘡病例，特別是 penicillamine 與 captopril（見表 29.1）。在接受 penicillamine 的病人中，pemphigus foliaceus 比 pemphigus vulgaris 更常見，比例約為 4:1。雖然大多數藥物誘發天疱瘡的病人被證實具有針對與散發性天疱瘡相同分子的自體抗體，但證據顯示某些藥物可能在不產生抗體的情況下誘發棘層鬆解。penicillamine 與 captopril 都含有硫氫基（sulfhydryl groups），推測會與 Dsg1 及 Dsg3 中的硫氫基交互作用。此交互作用可能改變 desmogleins 的抗原性，進而導致自體抗體產生；或者其交互作用可能直接干擾 desmogleins 的黏附功能。imiquimod 誘發的天疱瘡亦曾被報告，免疫檢查點抑制劑造成天疱瘡惡化或復發亦然。大多數（但非全部）藥物誘發天疱瘡的病人，在停用致病藥物後會進入緩解。
Paraneoplastic Pemphigus
paraneoplastic pemphigus 與潛在的腫瘤有關，包括惡性與良性腫瘤。最常相關的腫瘤是非何杰金氏淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma）與慢性淋巴球性白血病（chronic lymphocytic leukemia），其次為 Castleman disease、惡性與良性胸腺瘤、肉瘤，以及 Waldenström macroglobulinemia。非何杰金氏淋巴瘤與慢性淋巴球性白血病合計佔三分之二的病人。Castleman disease 是一種非常罕見的淋巴增生性疾病，在成人中是第三常見的相關腫瘤，在兒童與青少年中則是最常相關的腫瘤；它與 paraneoplastic pemphigus 的關聯，與其一般發生率相比明顯不成比例。值得注意的是，常見腫瘤（如乳房或大腸腺癌以及鱗狀細胞癌）並未出現。
paraneoplastic pemphigus 最恆定的臨床特徵是頑固性口腔炎的存在。嚴重的口腔炎通常是最早出現的表現徵象，而在治療之後，它是持續存在且極度抗拒治療的一項。此口腔炎由糜爛與潰瘍組成，侵犯口咽的所有表面，並特徵性地延伸至唇紅（圖 29.10）。大多數病人也有嚴重的偽膜性結膜炎，可能進展為疤痕形成與結膜穹窿的閉塞。鼻咽、食道、陰道、陰唇、陰莖與肛周病灶亦可見到。
皮膚表現相當多形性，可能呈現為紅斑性斑疹、類似 pemphigus vulgaris 的鬆弛性水疱與糜爛、類似 bullous pemphigoid 的緊繃水疱、多形性紅斑樣病灶，以及苔癬樣疹。手掌與足底出現水疱與多形性紅斑樣病灶，常被用來區分 paraneoplastic pemphigus 與 pemphigus vulgaris，因為後者的掌蹠病灶並不常見。在此病的慢性型式中，苔癬樣疹可能比水疱性病灶更為主導。有些 paraneoplastic pemphigus 的病人會發生阻塞性細支氣管炎（bronchiolitis obliterans），可能因呼吸衰竭而致命。雖然其病理生理機轉仍不清楚，但一般認為在鱗狀化生（squamous metaplasia）的情境下表皮抗原的異位表現，使肺臟成為標的器官。值得注意的是，在阻塞性細支氣管炎發病時所做的胸部 X 光或電腦斷層可能正常，但肺功能檢查會顯示小氣道阻塞，且不因支氣管擴張劑而逆轉。
IgA Pemphigus
IgA pemphigus 代表一群較晚近才被鑑定的自體免疫表皮內水疱性疾病，表現為水疱膿疱性疹、皮膚的嗜中性球浸潤，以及體內結合與循環中針對角質形成細胞細胞表面的 IgA 自體抗體；並無 IgG 自體抗體存在。IgA pemphigus 通常發生於中年或年長者。已描述兩種不同型別的 IgA pemphigus：subcorneal pustular dermatosis 型與 intraepidermal neutrophilic 型。兩種型別的 IgA
pemphigus 病人皆表現為紅斑性或正常皮膚上的鬆弛性水疱或膿疱（圖 29.11A）。在兩種型別中，膿疱都傾向融合形成環狀或迴旋狀（circinate）模式，病灶中央有痂皮（圖 29.11B），不過向日葵樣的膿疱排列是 intraepidermal neutrophilic 型的特徵性徵象。
最常侵犯的部位是腋下與腹股溝，但病灶也可發生於軀幹與四肢近端。黏膜侵犯罕見，搔癢常是顯著的症狀。在某些病人中，存在潛在的相關疾病，例如 IgA 骨髓瘤或潰瘍性結腸炎。由於 IgA pemphigus 的 subcorneal pustular dermatosis 型在臨床與組織學上與典型的 subcorneal pustular dermatosis（Sneddon–Wilkinson disease；見第 8 章）無法區分，免疫學評估對於區辨這兩種疾病至關重要。
如直接免疫螢光（direct immunofluorescence, DIF）顯微鏡所示，所有病例皆有 IgA 沉積於表皮角質形成細胞的細胞表面；如間接免疫螢光（indirect immunofluorescence, IIF）顯微鏡所示，許多病人可偵測到循環中的 IgA 自體抗體。在 subcorneal pustular dermatosis 型中，IgA 自體抗體傾向與表皮上部的細胞表面反應；而在 intraepidermal neutrophilic 型中，IgA 自體抗體遍布整層表皮。IgA 自體抗體的亞類專一為 IgA1。subcorneal pustular dermatosis 型的 IgA 自體抗體已被證實可辨識 desmocollin 1，而 intraepidermal neutrophilic 型的自體免疫標的則尚待鑑定。一部分 IgA pemphigus 病人具有針對 Dsg1 或 Dsg3 的 IgA 自體抗體，使 IgA pemphigus 的自體免疫標的更為異質。除了 IgA pemphigus 的兩種主要型式之外，某些作者還納入另外三種型式的 IgA pemphigus——IgA pemphigus foliaceus、IgA pemphigus vulgaris 與 IgA pemphigus vegetans。IgA 自體抗體在 IgA pemphigus 中誘發膿疱形成的確切致病角色，仍有待闡明。
圖 29-4：以 desmoglein 代償理論合理解釋典型天疱瘡水疱形成的部位
Fig. 29.4 Logical explanation for the localization of blister formation in classic pemphigus by desmoglein compensation theory. The colored triangles represent the distribution of desmoglein 1 (Dsg1, green) and desmoglein 3 (Dsg3, pink) in the skin (A) and mucous membranes (B). Pemphigus foliaceus sera contain only anti-Dsg1 IgG, which causes superficial blisters in the skin because Dsg3 functionally compensates for the impaired Dsg1 in the lower part of the epidermis (A1), whereas those antibodies do not cause blisters in the mucous membranes because cell–cell adhesion is mainly mediated by Dsg3 (B1). Sera containing only anti-Dsg3 IgG cause no or only limited blisters in the skin because Dsg1 compensates for the loss of Dsg3- mediated adhesion (A2); however, these sera induce separation in the mucous membranes, where the low expression of Dsg1 will not compensate for the loss of Dsg3-mediated adhesion (B2). When sera contain both anti- Dsg1 and anti-Dsg3 IgG, the function of both Dsgs is compromised and blisters occur in both the skin and mucous membranes (A3, B3). In neonatal skin, the situation is similar to that shown here for mucous membranes.
圖 29-5：pemphigus vulgaris——口腔侵犯
Fig. 29.5 Pemphigus vulgaris – oral involvement.
圖 29-6：pemphigus vulgaris——皮膚侵犯
Fig. 29.6 Pemphigus vulgaris – cutaneous involvement.A
圖 29-7：pemphigus vegetans
Fig. 29.7 Pemphigus vegetans. Large, thick, vegetating, papillomatous plaques arising in conjunction with erosions. Healed lesions have residual postinflammatory hyperpigmentation.
（圖 29.7 說明：大而厚的增殖性、乳頭瘤樣斑塊，伴隨糜爛出現。已癒合的病灶留有殘餘的發炎後色素過度沉著。）
圖 29-8：pemphigus foliaceus
Fig. 29.8 Pemphigus foliaceus.A, B Multiple superficial erosions arising on an erythematous base on the trunk, a common site of involvement. Larger erosions as well as the characteristic scale-crusts are seen in B. C Thicker scale-crusts in addition to large erosions and one flaccid vesicle with seropurulent fluid where pus has settled in the lower half due to gravity similar to hypopyon (“half-half” blisters) (arrowhead). D As the disease progresses, the lesions become confluent, but because the vesicles are fragile and rupture easily, only erosions with scale-crust are observed. E The scales have been likened to cornflakes. A, Courtesy Edward Cowen, MD; C, Courtesy Kalman Watsky, MD.
（圖 29.8 說明：A、B 軀幹（常見侵犯部位）紅斑性基底上多發的表淺糜爛。B 中可見較大的糜爛以及特徵性的鱗屑痂。C 除了大片糜爛之外，還有更厚的鱗屑痂，以及一個含漿液膿性液體的鬆弛性水疱，膿液因重力沉積於下半部，類似前房積膿（「半半」水疱）（箭頭）。D 隨著疾病進展，病灶變得融合，但由於水疱脆弱且容易破裂，只觀察到伴有鱗屑痂的糜爛。E 鱗屑被比喻為玉米片。）
圖 29-9：pemphigus erythematosus
Fig. 29.9 Pemphigus erythematosus. Erythematous plaques with scale-crust and erosions on the nose and malar area of the face. Courtesy Ronald P. Rapini, MD.
（圖 29.9 說明：鼻部與臉部顴頰區帶有鱗屑痂與糜爛的紅斑性斑塊。）
圖 29-10：paraneoplastic pemphigus
Fig. 29.10 Paraneoplastic pemphigus.A The characteristic clinical feature is severe intractable stomatitis with multiple erosions; there may be a resemblance to erosive oral lichen planus. B The erosions, along with hemorrhagic crusts, can extend onto the vermilion lip and involve the nasal mucosa. C Papulosquamous lichenoid lesions, reflecting an interface dermatitis, can also be present. A, Courtesy Luis Requena, MD; C, Courtesy Jennie Clarke, MD.
（圖 29.10 說明：A 特徵性的臨床表現為嚴重頑固的口腔炎伴多發糜爛；可能與糜爛性口腔扁平苔癬相似。B 糜爛連同出血性痂皮可延伸至唇紅並侵犯鼻黏膜。C 反映介面性皮膚炎的丘疹鱗屑性苔癬樣病灶亦可出現。）
表 29-1：天疱瘡的分類
Table 29.1 Classification of pemphigus.
表 29-3：pemphigus vulgaris 不尋常的臨床表現
Table 29.3 Unusual clinical presentations of pemphigus vulgaris.