治療（TREATMENT）
Pemphigus Vulgaris
在全身性皮質類固醇問世之前，pemphigus vulgaris 通常是致命的疾病；大多數病人在發病後 2–5 年內死亡，因為大面積皮膚喪失其表皮屏障功能，導致體液流失或續發性細菌感染。pemphigus foliaceus 的預後較佳，但偶發的全身侵犯急性病例除外。由於天疱瘡是由致病性自體抗體所引起，治療必須
設計為減少自體抗體的產生，而非僅僅抑制局部發炎。全身性皮質類固醇與免疫抑制劑的引入大幅改善了天疱瘡的預後；然而，由於治療併發症，其罹病率以及偶爾的死亡率仍然顯著。全身性皮質類固醇是天疱瘡治療的主力。免疫抑制劑常因其節約皮質類固醇的效果而被使用，以減少皮質類固醇的副作用（表 29.9），治療目標是以可能的最低劑量皮質類固醇來控制疾病。高劑量 IVIg（非免疫抑制性）與抗 CD20 單株抗體，近來已加入天疱瘡的治療武器庫。PDAI（pemphigus disease area index）與 ABSIS（autoimmune bullous skin disorder intensity score）的引入，使疾病範圍與治療反應的評估更為標準化。
全身性皮質類固醇治療（通常以口服 prednisone 的形式）是標準治療（見第 125 章）。prednisone 1 mg/kg/day（通常為 60 mg/day）是典型的起始劑量。治療效果臨床上以每日新生水疱的數量與新病灶的癒合速率來評估，接著逐漸減量 prednisone。一旦達到臨床緩解，以 IIF 或 ELISA 測定的循環自體抗體效價變化，有助於衡量 prednisone 的劑量。若 3–7 天內沒有反應，可採用下述的其他選項。對於嚴重病例，以 1 g/day methylprednisolone 靜脈脈衝療法（在 2–3 小時內輸注，並持續心臟監測）連續 3–5 天是另一種選擇。
一般而言，免疫抑制劑（如 azathioprine、mycophenolate mofetil 與 cyclophosphamide）與皮質類固醇併用時，可能能較早控制疾病並提高臨床緩解的百分比。舉例而言，在一項前瞻性隨機試驗中，輕度至中度疾病的病人接受皮質類固醇加上安慰劑或 mycophenolate mofetil，後者組別呈現較快且較持久的反應。azathioprine 使用劑量為 2–4 mg/kg/day（通常為 100–300 mg/day），其主要副作用為噁心與劑量依賴性骨髓抑制（見第 130 章）。mycophenolate mofetil 使用劑量為 2–3 g/day，其作用與 azathioprine 相似，骨髓抑制較少但腸胃道毒性較多。cyclophosphamide 口服劑量為 1–3 mg/kg/day（通常為 50–200 mg/day），或靜脈注射每四週 500–1000 mg/m，其主要副作用為出血性膀胱炎、不孕與白血球低下，長期則有膀胱癌風險增加；目前有一種趨勢是避免使用較低劑量的每日 cyclophosphamide，以期可能降低膀胱癌風險。chlorambucil 與 cyclophosphamide 同為烷化劑，雖然沒有膀胱毒性，但副作用包括骨髓抑制以及長期發生白血病的風險增加。
若以合併療法達到完全緩解，則維持免疫抑制藥物的劑量，同時緩慢減量 prednisone；當達到 5–10 mg/day 的劑量時，便嘗試謹慎減量並停用免疫抑制藥物。在年輕病人中，必須考量使用這些藥物可能伴隨的惡性腫瘤增加。在某些病人，特別是疾病局限的年長者或皮質類固醇有禁忌的病人，可單獨使用免疫抑制劑。
雖然 cyclosporine（3–5 mg/kg/day）曾被用作某些 pemphigus vulgaris 病人的免疫抑制劑，但一項隨機試驗發現，在皮質類固醇之外加上 cyclosporine 並未提供益處。此外，金製劑現今已很少使用。
血漿置換術（plasmapheresis）對於快速降低循環自體抗體效價很有用，若疾病對 prednisone 與免疫抑制劑合併療法無反應，嚴重天疱瘡應考慮使用。同時以皮質類固醇與 cyclophosphamide 進行免疫抑制，可預防血漿置換後自體抗體產生的反彈性上升。
高劑量 IVIg 是抗性疾病的另一個選項。IVIg 是由混合血漿製備的血液製品，高劑量使用時具有免疫調節作用。一般認為它透過多種作用模式發揮效果，包括調節 Fc 受體與細胞激素網絡的表現與功能；提供抗獨特型（anti-idiotypic）抗體；以及調節樹突細胞、T 細胞與 B 細胞的活化、分化與效應功能。一項多中心、隨機、安慰劑對照的雙盲試驗證實，高劑量 IVIg 對於類固醇抗性的天疱瘡是有效且安全的治療。
Rituximab 是一種強效的 B 細胞清除嵌合型抗 CD20 單株抗體，最初用於治療 B 細胞惡性腫瘤，但越來越常用於各種自體免疫疾病，包括天疱瘡。CD20 是特異性表現於 B 細胞的跨膜醣蛋白（從骨髓中的 pre-B 階段到血液或次級淋巴器官中的活化與記憶 B 細胞階段），但在漿細胞分化後其表現即消失。Rituximab 似乎不僅誘發 CD20+ B 細胞的清除與 IgG（包括 anti-desmoglein 自體抗體）的下降，也減少 desmoglein 特異性 T 細胞。在非隨機的前瞻性研究中作為輔助療法使用時，rituximab 使大多數難治型 pemphigus vulgaris 與 foliaceus 的病人達到完全緩解。一項前瞻性、
表 29-9：pemphigus vulgaris 的治療階梯
Table 29.9 Therapeutic ladder for pemphigus vulgaris.Key to evidence-based support: (1) prospective controlled trial; (2) retrospective study or large case series; (3) small case series or individual case reports.
（表 29.9 說明：實證支持等級對照：(1) 前瞻性對照試驗；(2) 回溯性研究或大型病例系列；(3) 小型病例系列或個別病例報告。）
開放標籤的隨機試驗證實，與單獨使用皮質類固醇治療相比，rituximab 作為輔助療法使更高比例的病人達到停藥後完全緩解。美國 FDA 已核准 rituximab 用於中度至重度天疱瘡，且一個共識小組建議應在疾病病程早期即考慮使用，而非僅用於頑固性疾病的病人。rituximab 的副作用包括輸注反應、B 型肝炎病毒再活化與進行性多發性腦白質病變，詳見第 128 章討論。由於 rituximab 是嵌合型生物製劑，病人可能產生抗藥物抗體，理論上會有較低的治療反應。如同原發性皮膚 B 細胞淋巴瘤，也有將 rituximab 病灶內注射用於難治型 pemphigus vulgaris 的報告。人源化抗 CD20 抗體，例如 obinutuzumab、ofatumumab，可能成為 B 細胞清除的替代選項。
鑑於天疱瘡的標的抗原與病理生理機轉已被充分闡明，透過針對 T 細胞或 B 細胞的 desmoglein 特異性免疫抑制，將是理想的治療策略。2020 年，FDA 授予針對 Dsg3 特異性 B 細胞的 DSG3-CAART 孤兒藥資格，用於治療 pemphigus vulgaris。最後，在最近一項第二期試驗中，新生兒 Fc 受體（neonatal Fc-receptor, FcRn）抑制劑 efgartigimod 使 31 位 pemphigus vulgaris 或 pemphigus foliaceus 病人中的 28 位達到早期疾病控制。
當 pemphigus foliaceus 呈活動且廣泛時，其治療一般與 pemphigus vulgaris 相似。在某些病人，pemphigus foliaceus 可能局限多年；他們不一定必須接受全身性治療，超強效局部皮質類固醇可能就足以控制疾病。當組織學上以嗜中性球為主時，也可使用 dapsone。
罹患良性腫瘤（如胸腺瘤或局限型 Castleman disease）的病人，應以手術切除腫瘤。這些病人大多數會大幅改善或完全清除。然而，切除良性腫瘤後可能需要 6–18 個月才能見到病灶完全消退。在罹患惡性腫瘤的病人中，對於標準的有效治療方案尚無共識。給予腫瘤特異性化學治療或標靶治療，可能使惡性腫瘤完全消退並使皮膚病灶緩慢消退。皮膚病灶對治療的反應較快，相對地，口腔炎一般對大多數型式的治療都頑固。整體而言，paraneoplastic pemphigus 因其對治療的抗性本質，預後不佳。
dapsone 是大多數 IgA pemphigus 病人的首選藥物。臨床反應通常在 24–48 小時內出現。若 dapsone 耐受性不佳，sulfapyridine 與 acitretin 是有用的替代選擇。偶爾這些藥物無效，此時可考慮低至中劑量的 prednisone，以及光化學療法（PUVA）或 colchicine。
Bruckner AL, eds. Fitzpatrick’s Dermatology. 9th ed. New York: McGraw-Hill; 2019:909–933.2. Kasperkiewicz M, Ellebrecht CT, Takahashi H, et al.