治療 (Treatment)
總原則
- 全身性類固醇問世前，尋常性天疱瘡通常是致命疾病，多數病人在發病後 2–5 年內死亡（大面積皮膚喪失屏障功能→體液流失或次發細菌感染）。落葉型天疱瘡預後較好，偶發的全身侵犯急性病例除外。
- 因天疱瘡由致病性自體抗體引起，治療必須設計成減少自體抗體產生，而非只抑制局部發炎。
- 全身性類固醇與免疫抑制劑大幅改善預後；但治療併發症造成的病態（偶爾死亡）仍顯著。
- 全身性類固醇是治療主軸；免疫抑制劑常用於類固醇節省效果，目標是以最低可能的類固醇劑量控制疾病。
- 高劑量 IVIg（非免疫抑制性）與抗 CD20 單株抗體近年加入治療武器庫。
- PDAI（pemphigus disease area index）與 ABSIS（autoimmune bullous skin disorder intensity score）的引入，讓疾病範圍與治療反應的評估更標準化。
尋常性天疱瘡
全身性類固醇
- 標準治療為口服 prednisone；典型起始劑量 1 mg/kg/day（通常 60 mg/day）。
- 療效以每日新水疱數目與新病灶癒合速度臨床評估，再逐步減量。
- 達臨床緩解後，以 IIF 或 ELISA 測得的循環自體抗體效價變化有助於調整 prednisone 劑量。
- 若 3–7 天內無反應，應考慮其他選項。
- 重症替代選擇：靜脈脈衝療法 methylprednisolone 1 g/day（滴注 2–3 小時，連續心電監測）連續 3–5 天。
免疫抑制劑（併用類固醇）
一般可較早控制疾病並提高臨床緩解比例。
- Azathioprine：2–4 mg/kg/day（通常 100–300 mg/day）；主要副作用為噁心與劑量依賴性骨髓抑制。
- Mycophenolate mofetil：2–3 g/day；作用類似 azathioprine，骨髓抑制較少但腸胃道毒性較多。
- 前瞻性隨機試驗中，輕至中度疾病病人接受類固醇加 mycophenolate mofetil 者，反應比加安慰劑組更快且更持久。
- Cyclophosphamide：口服 1–3 mg/kg/day（通常 50–200 mg/day），或靜脈 500–1000 mg/m² 每四週一次；主要副作用為出血性膀胱炎、不孕、白血球低下，長期有膀胱癌風險增加。目前趨勢是避免每日低劑量 cyclophosphamide，以期降低膀胱癌風險。
- Chlorambucil：與 cyclophosphamide 同為烷化劑，無膀胱毒性，但副作用包括骨髓抑制與長期白血病風險增加。
減量策略
- 若合併治療達完全緩解，維持免疫抑制劑劑量，緩慢減 prednisone；當 prednisone 降至 5–10 mg/day 時，再嘗試謹慎減量並停用免疫抑制劑。
- 年輕病人須考量這些藥物可能伴隨的惡性腫瘤風險增加。
- 部分病人（尤其病灶有限的老年人，或類固醇禁忌者）可單用免疫抑制劑。
其他
- Cyclosporine（3–5 mg/kg/day） 曾用於部分病人，但一項隨機試驗發現類固醇加 cyclosporine 並無額外益處。
- 金劑現今甚少使用。
- 血漿置換 (plasmapheresis)：可快速降低循環自體抗體效價；對 prednisone 加免疫抑制劑無反應的重症天疱瘡應考慮。同時以類固醇加 cyclophosphamide 做免疫抑制，可防止血漿置換後自體抗體產生的反彈性上升。
- 高劑量 IVIg：難治性疾病的另一選項。由混合血漿製備的血液製品，高劑量時具免疫調節作用；機轉多重，包括調節 Fc 受體的表現與功能及細胞激素網絡、提供抗獨特型抗體、調節樹突細胞／T 細胞／B 細胞的活化、分化與效應功能。多中心隨機、安慰劑對照、雙盲試驗證實高劑量 IVIg 對類固醇抗性天疱瘡有效且安全。
Rituximab
- 強效清除 B 細胞的嵌合型抗 CD20 單株抗體，最初用於 B 細胞惡性腫瘤，現愈來愈多用於自體免疫疾病。
- CD20 為 B 細胞特異表現的跨膜醣蛋白（自骨髓 pre-B 期到血中或次級淋巴器官的活化與記憶 B 細胞期），但分化為漿細胞後即失去表現。
- Rituximab 不僅清除 CD20+ B 細胞、降低 IgG（含抗 desmoglein 自體抗體），也減少 desmoglein 特異性 T 細胞。
- 非隨機前瞻性研究中作為輔助療法，使多數難治型尋常性與落葉型天疱瘡病人達完全緩解。
- 前瞻性、開放標籤隨機試驗顯示：作為輔助療法，rituximab 相較單用類固醇，讓更高比例病人達到停藥後完全緩解。
- 美國 FDA 已核准 rituximab 用於中至重度天疱瘡；共識小組建議病程早期即考慮使用，而非僅用於頑固性疾病。
- 副作用：輸注反應、B 型肝炎病毒再活化、進行性多發性白質腦病變。
- 因屬嵌合型生物製劑，病人可能產生抗藥物抗體，理論上導致治療反應降低。
- 如同原發性皮膚 B 細胞淋巴瘤，亦有病灶內注射 rituximab 治療難治型尋常性天疱瘡的報告。
- 人源化抗 CD20 抗體（如 obinutuzumab、ofatumumab）可能成為 B 細胞清除的替代選項。
標靶性新療法
- 因天疱瘡的標的抗原與病理機轉已相當明確，針對 T 細胞或 B 細胞的 desmoglein 特異性免疫抑制是理想策略。
- 2020 年 FDA 給予 DSG3-CAART（標的為 Dsg3 特異性 B 細胞）孤兒藥資格，用於治療尋常性天疱瘡。
- 近期一項第二期試驗中，新生兒 Fc 受體 (FcRn) 抑制劑 efgartigimod 使 31 位尋常性或落葉型天疱瘡病人中的 28 位達到早期疾病控制。
落葉型天疱瘡
- 活動且廣泛時，治療大致同尋常性天疱瘡。
- 部分病人可局限多年，不一定需要全身治療，超強效外用類固醇可能已足以控制。
- 組織學上以嗜中性球為主時，可使用 dapsone。
副腫瘤性天疱瘡
- 良性腫瘤（如胸腺瘤、局限型 Castleman 病）應手術切除；多數病人會大幅改善或完全清除，但切除良性腫瘤後病灶可能需 6–18 個月才完全緩解。
- 惡性腫瘤：目前無標準有效治療方案的共識。給予腫瘤特異性化療或標靶治療，可能使惡性腫瘤完全緩解、皮膚病灶緩慢消退。
- 皮膚病灶對治療反應較快，口炎則對多數治療頑固。
- 整體而言，副腫瘤性天疱瘡因難以治療，預後不佳。
IgA 天疱瘡
- Dapsone 是多數病人的首選藥物；臨床反應通常在 24–48 小時內出現。
- Dapsone 耐受不佳時，sulfapyridine 與 acitretin 是有用的替代品。
- 上述藥物偶爾無效時，可考慮低至中劑量 prednisone，以及光化學療法 (PUVA) 或 colchicine。
表 29-9：尋常性天疱瘡的治療階梯。證據等級：(1) 前瞻性對照試驗；(2) 回溯性研究或大型病例系列；(3) 小型病例系列或個案報告。