大疱性類天疱瘡（BULLOUS PEMPHIGOID）
同義詞：Pemphigoid
重點特徵（Key features）
大疱性類天疱瘡（bullous pemphigoid, BP）是最常見的自體免疫表皮下水疱性疾病，發病常在 60 歲之後
它通常是慢性疾病，會自發性惡化與緩解，並可能伴隨顯著的罹病率
BP 與組織結合及循環中的自體抗體有關，這些抗體針對 BP antigen 180（BP180、BPAG2 或 type XVII collagen）與 BP antigen 230（BP230 或 BPAG1e），兩者皆為稱作半胞橋小體（hemidesmosomes）之接合黏附複合體的組成成分，可促進真皮與表皮之間的內聚
臨床表現的光譜極為廣泛。
特徵性地，BP 是一種劇烈搔癢並伴廣泛水疱形成的皮疹。在其早期階段，或在此病的變異型中，可能只出現濕疹樣或蕁麻疹樣病灶（局限或全身泛發），或僅有因劇烈搔癢造成的抓痕
診斷仰賴免疫病理檢查，特別是直接與間接免疫螢光（IF）顯微鏡，以及針對 anti-BP180/BP230 自體抗體的 ELISA
前言（Introduction）
大疱性類天疱瘡（bullous pemphigoid, BP）是最常見的自體免疫表皮下水疱性疾病。它典型表現於年長成人，為全身泛發的搔癢性水疱疹，並常伴隨顯著的罹病率。其臨床表現相當多形性，特別是在疾病早期階段或非典型變異型中，此時可能沒有完全發展的大疱性病灶。在這些情況下，建立 BP 的診斷需要高度的懷疑。病人自體抗體所針對的抗原是半胞橋小體的兩個組成成分，半胞橋小體是存在於皮膚與鄰近黏膜的接合黏附複合體（見圖 28.3A）。
歷史（History）
1953 年，Lever 依據特定的臨床與組織病理特徵，辨識出 BP 是一種與各型「真正」天疱瘡不同的疾病。十年後，Jordon、Beutner 及其同事證實 BP 病人具有組織結合與循環中、針對皮膚基底膜帶（basement membrane zone, BMZ）的自體抗體，此觀察提示表皮下黏附不良乃因針對皮膚結構成分的自體抗體所致。我們對 BP 理解的其他里程碑，包括標的蛋白的免疫化學鑑定、其基因的選殖，以及此病動物模型的建立。
Luca Borradori and Michael Hertl Pemphigoid Group 30
流行病學（Epidemiology）
BP 典型為年長成人的疾病，平均發病年齡介於 65 至 85 歲。年發生率估計範圍為每年每百萬人口 5 至 45 例新病例。BP 的發生率在過去二十年間似乎顯著上升，最可能反映人口老化、對非典型變異型的辨識更佳，以及藥物誘發 BP 的增加。90 歲以上病人的相對風險，似乎比 60 歲或以下者高約 300 倍。此病也發生於兒童，但很罕見。某些 HLA class II 對偶基因在 BP 病人中比在一般族群更為盛行。在白種人中，已注意到與 DQB10301 對偶基因有顯著關聯；而在日本病人中，則觀察到 DRB104、DRB11101 與 DQB10302 對偶基因的頻率增加。
致病機轉（Pathogenesis）
BP 是免疫媒介疾病的一個例子，與針對兩種已充分鑑定之自體抗原的體液性與細胞性反應有關：BP antigen 180（BP180，也稱為 BPAG2 或 type XVII collagen）與 BP antigen 230（BP230，也稱為 BPAG1 的上皮異構型 [BPAG1e]）（表 30.1）。前者是具有大型膠原性細胞外 domain 的跨膜蛋白，後者則是屬於 plakin 家族的細胞質蛋白（見第 28 章）。這兩種抗原是半胞橋小體的組成成分，半胞橋小體是在複層與其他複雜上皮中促進上皮與基質黏附的黏附複合體。
體外研究與體內動物模型已證實自體抗體在 BP 中的致病角色。此外，在與 BP 密切相關的妊娠類天疱瘡（gestational pemphigoid）中，anti-BP180 自體抗體自母親經胎盤轉移至新生兒，可造成暫時性的水疱疹（見第 34 章）。
體液性與細胞性反應（Humoral and cellular responses）
幾乎所有 BP 病人都有結合 BP180 的循環 IgG 自體抗體。具體而言，構成免疫優勢區域的是非膠原性的 NC16A domain，此區域位於 BP180 細胞外但靠近跨膜 domain 之處（見圖 31.9）。然而，在 BP180 的細胞外與細胞內 domains 中都存在其他抗原位點，並被高達 70% 的 BP 血清所辨識。BP 病人對 BP230 也表現出顯著的自體反應性，而 BP230 反應性自體抗體主要結合此自體抗原的 COOH 端區域。BP180 與 BP230 全長中存在多個抗原位點，最可能源自稱為「表位擴散（epitope spreading）」的現象（見下文）。此現象也可能解釋為何病人血清很少含有針對 BMZ 其他成分的自體抗體。
BP 病人會產生針對 BP180 與 BP230 的自體反應性 T 細胞反應。此反應可能與調節性 T 細胞的功能失調有關，對於刺激 B 細胞產生自體抗體至關重要。anti-BP180 自體反應性 T 細胞的反應性受某些 HLA class II 對偶基因（例如 HLA-DQB1*0301）所限制，而這些對偶基因在 BP 病人中盛行。這些 T 淋巴球的主要相關表位似乎位於 NC16 domain 之內，具有 CD4+ 表現型，並產生 Th1（例如 interferon-γ）與 Th2 細胞激素（例如 interleukin [IL]-4、IL-5、IL-13；見第 4 章）。與 BP 病理生理特別相關的 Th2 與 Th17 細胞激素，在病灶組織與病人血清中佔主導地位。
當自體抗體結合到其標的抗原後，表皮下水疱的形成源自一連串事件，其中 Fc
並非詳盡的清單。在這些疾病的病程中，可能偵測到針對其他抗原的自體抗體，其意義仍待確立。在某些情況下，一般認為會發生所謂的「分子間表位擴散（intermolecular epitope spreading）」現象。
受體媒介的機轉至關重要。後者涉及補體級聯的活化，以及發炎細胞（包括巨噬細胞、嗜中性球、肥大細胞與嗜酸性球）的刺激與招募。這些發炎細胞透過釋放各種蛋白酶（例如 matrix metalloproteinase-9、neutrophil elastase、肥大細胞蛋白酶）、嗜酸性球毒性顆粒，以及多種細胞激素（例如 IL-4、-5、-8、-13、-17、eotaxin）而促成組織損傷。
後者進一步放大發炎反應，而蛋白酶連同活性氧則降解各種細胞外基質蛋白以及 BP180。IgG anti-BP180 自體抗體也能藉由刺激角質形成細胞表現發炎細胞激素而增強發炎反應（圖 30.1）。此外，IgG 自體抗體能在不活化補體的情況下直接損害真皮—表皮的黏附。
最後，BP 病人常有循環中的 IgE anti-BP180 自體抗體，可結合至表皮 BMZ。這些 IgE 自體抗體似乎也能與脫落的 BP180 片段形成複合體，這些複合體在真皮中顯著地被偵測到於表現 FcεRI 的肥大細胞及／或嗜酸性球表面。因此，IgE 自體抗體最可能藉由觸發這些表現 FcεRI 之細胞的去顆粒化，而直接促成組織損傷。
動物模型提供了強有力的證據，顯示針對 BP180 的 IgG 自體抗體具致病性。當被動轉移至新生小鼠（其 BP180 已藉基因工程完全或部分人源化）時，針對 NC16A domain 的人類自體抗體能誘發一種再現 BP 所有關鍵特徵的水疱性疾病。此外，小鼠的被動轉移實驗顯示，針對 BP180 的 IgE 抗體促成皮膚發炎。目前主流的致病機轉認為，針對 BP180 外域（ectodomain）的抗體對疾病啟動至關重要，而針對 BP230 之抗體的產生則代表促成組織損傷的次級事件。然而，近期利用小鼠模型的研究證實，anti-BP230 抗體也具有直接的致病效應。
臨床特徵（Clinical Features）
非大疱性類天疱瘡（Non-bullous pemphigoid）
BP 的皮膚表現可以極度多形性（圖 30.2–30.6）。在此病的前驅、非大疱期，症狀與徵象常為非特異性，但輕度至重度的頑固性搔癢是一致的特徵。臨床表現從抓痕到已持續數週或數月的濕疹樣、丘疹樣及／或蕁麻疹樣病灶皆有（見圖 30.3 至 30.5）。重要的是，這些非特異性的皮膚表現可能一直是此病唯一的徵象。至少 20% 的病人在診斷時既無明顯水疱，也無大疱破裂造成的糜爛。
大疱期（Bullous phase）
BP 的大疱期特徵是在外觀正常或紅斑性皮膚上出現小水疱與大疱，同時伴有蕁麻疹樣與浸潤性丘疹和斑塊，後者偶爾呈環狀或形狀性排列。水疱緊繃，直徑可達 1–4 cm，內含澄清液體，可能持續數天，留下糜爛與結痂區域（見圖 30.2）。偶爾水疱液會帶血色。病灶常呈對稱分布模式，主要位於四肢屈側與下軀幹（包括腹部）。在間擦區內可觀察到增殖性斑塊（pemphigoid vegetans；見圖 30.6C）。疾病活動的範圍與程度可用 BP 疾病面積指數（BP disease area index, BPDAI）或每日水疱計數來評估。
殘餘的發炎後變化包括色素過度沉著與色素減少，較少見的則是粟粒疹（milia）。10%–30% 的病人可觀察到口腔侵犯，在中度至重度疾病者更常見。眼、鼻、咽、食道與肛門生殖器區的黏膜受侵犯則較罕見。約 50% 的病人可注意到周邊血嗜酸性球增多。
臨床變異型（Clinical variants）
已有數種 BP 的臨床型式被描述，並列於表 30.2。妊娠類天疱瘡（gestational pemphigoid, pemphigoid gestationis）也是 BP 的變異型，典型發生於懷孕期間（見第 27 章）。
嬰兒與較大兒童的 BP（嬰兒型與兒童型 BP）其個別病灶雖與年長成人所見者相似，但侵犯部位可能不同（圖 30.7）。在嬰兒中，大疱常先出現於肢端部位，接著可泛發至其他部位，包括常見的臉部。在兒童中曾觀察到生殖器區的侵犯（例如兒童外陰類天疱瘡）以及其他黏膜部位的侵犯。
相關疾病（Associated Diseases）
內臟惡性腫瘤與 BP 的關聯，可能主要與病人年紀較大有關。在病例對照研究中，惡性腫瘤風險增加的趨勢
僅屬邊緣性；而一項英國全國紀錄連結研究則發現，BP 病人並無同時或後續惡性腫瘤的整體風險增加。儘管如此，BP 的個體仍應完成一般族群所建議之與年齡相關的癌症篩檢。
BP 罕見地被描述於發炎性腸道疾病或其他自體免疫疾病的病人，包括 Hashimoto thyroiditis、
類風濕性關節炎、皮肌炎與紅斑性狼瘡（lupus erythematosus, LE）。這些關聯可能是偶然的，也可能反映基因決定的自體免疫疾病易感性。雖然一項病例對照研究並未發現自體免疫疾病風險增加，但一項美國住院 BP 病人的樣本分析報告了其他自體免疫疾病的輕微風險。
在某些病人中，BP 似乎由外傷、燒傷、放射治療或紫外線照射（包括 PUVA）所觸發。BP 也曾被觀察到與某些皮膚病相關，特別是扁平苔癬與乾癬（圖 30.8）。在 lichen planus pemphigoides 中，BP 與扁平苔癬共存（見第 11 章）。理論上，調節性 T 細胞的功能失調同時導致苔癬樣介面性皮膚炎，以及對 BP180 與 BP230 的自體抗體反應。在真皮—表皮交界處慢性發炎的情境下，抗原暴露於自體反應性 T 淋巴球可能導致次級免疫反應。
最後，BP 與精神與神經疾病有強烈關聯；後者包括帕金森氏症、失智症、多發性硬化症與中風。應注意的是，BP230 的神經元變異型表現於中樞與周邊神經系統，而關於 BP180 表現的現有資料則互相矛盾。經由受損的血腦障壁暴露於神經元抗原是否在 BP 的發生中扮演角色，仍有待確定。
藥物誘發的大疱性類天疱瘡（Drug-induced bullous pemphigoid）
在某些病人中，全身性藥物可導致 BP 的發生（圖 30.9）。涉及的藥物眾多，特別是利尿劑（例如 furosemide）、NSAIDs、抗生素（例如 amoxicillin、ciprofloxacin）、ACE inhibitors 與 TNF inhibitors。較近期，dipeptidyl peptidase-4 inhibitors（例如 vildagliptin、linagliptin）與免疫檢查點抑制劑（例如 nivolumab、pembrolizumab）已被發現與 BP 有強烈關聯。一項統合分析提示，暴露於 aldosterone antagonists、dipeptidyl peptidase-4 inhibitors、抗膽鹼藥物與多巴胺性藥物，與 BP 有顯著關聯。因此，詳細的病史至關重要。停用藥物，或在免疫檢查點抑制劑的情況下暫停用藥，可能改善也可能不會改善病情22,29a。因此，可能需要開始標準治療。
已有多種假說被提出以解釋藥物誘發的 BP——潛在的基因易感性、藥物相關的 BMZ 抗原性質改變，以及免疫檢查點抑制劑情況下免疫耐受性的崩解。在 dipeptidyl peptidase-4 inhibitor 誘發的 BP 中，自體抗體也辨識 NC16A domain 以外的 BP180 表位。
診斷（Diagnosis）
BP 的診斷根據典型的臨床表現、相符的組織學特徵，以及最重要的——陽性的直接免疫螢光（direct immunofluorescence, DIF）顯微鏡檢查（見圖 29.17）。要進一步支持 BP 的診斷，需要透過間接免疫螢光（indirect immunofluorescence, IIF）顯微鏡或 ELISA 偵測到特異性的循環 IgG 自體抗體（anti-BP180、anti-BP230）。在絕大多數病人中，這些檢查可正確地分類病人。然而，在少數（約 10%）IIF 顯微鏡與 ELISA 皆為陰性的病人中，可採用額外的免疫病理研究，例如 n-鋸齒狀（n-serration）與 u-鋸齒狀（u-serration）模式分析（見下文），以間接證實對 BP180 及／或 BP230 的自體抗體反應，從而排除其他自體免疫水疱性疾病（見表 30.1）。
光學顯微鏡（Light microscopy）
在 BP 的非大疱期或非典型變異型中，常規組織學提供的資訊可能較不具特異性，因為可能只見到嗜酸性球海綿水腫及／或混雜大量嗜酸性球的真皮發炎浸潤（圖 30.10）。在早期大疱的切片檢體中，典型可觀察到表皮下水疱伴隨由嗜酸性球與單核細胞組成的真皮發炎浸潤。浸潤好發於最上部的真皮，大疱腔內含有纖維蛋白網以及數量不等的發炎
浸潤（圖 30.11）。傳統電子顯微鏡研究顯示，表皮下水疱形成通常發生於透明層（lamina lucida）的層次。
直接免疫螢光（DIF）顯微鏡（Direct immunofluorescence (DIF) microscopy）
在幾乎所有病人中，對病灶周圍皮膚（外觀正常者，或若有發炎則距大疱 1–2 cm 處）進行 DIF 顯微鏡檢查，特徵性地會顯示沿表皮基底膜有細緻、線狀、連續的 IgG 及／或 C3（較罕見為其他 Ig 類別）沉積（見圖 1.9）。IgG4 與 IgG1 是主要的 IgG 亞類。另外兩項檢查有助於區分
BP 與其他自體免疫水疱性疾病：(1) 仔細分析 BMZ 線狀螢光的模式，以判定是 n-鋸齒狀（BP 與 linear IgA bullous dermatosis）或 u-鋸齒狀（epidermolysis bullosa acquisita）；以及 (2) 鹽裂皮膚試驗（salt-split skin assay），即以 1 M NaCl 處理後檢查病灶周圍皮膚（見圖 28.7）。在 BP 中，免疫沉積物位於裂隙的表皮側（頂部），或同時位於表皮側與真皮側。雖然並非常規可得，電腦輔助螢光疊加抗原定位（fluorescence overlay antigen mapping, FOAM）技術可對沉積的免疫反應物做更精確的定位。
間接免疫螢光（IIF）顯微鏡（Indirect immunofluorescence (IIF) microscopy）
就表皮下水疱性疾病的 IIF 研究而言，首選受質是鹽裂正常人類皮膚，而非完整的正常人類皮膚或猴子食道（見表 29.5）。60%–80% 的病人可偵測到 IgG 類的循環抗基底膜自體抗體，較不常見者為 IgA 與 IgE 類。這些自體抗體典型結合至鹽水分離之正常人類皮膚的表皮側，較不常見的是同時結合表皮側與真皮側（圖 30.12）。將 IIF 與 BIOCHIP 技術結合的多重檢測，已被用於在單一微型培養視野中篩檢針對多種標的抗原的自體抗體。
ELISA
越來越多與自體免疫水疱性疾病相關的自體抗體可透過 ELISA 偵測（見表 29.6）。標的抗原包括 BP180 的 NC16A domain 以及 BP230 的 COOH 端（± NH2 端）。就 BP 而言，這些檢查被發現相當具特異性（≥90%）；偶爾在健康受試者與有搔癢性皮疹的年長病人中會觀察到低效價的偽陽性結果。在未經篩選的 BP 病人中進行時，BP180–NC16A ELISA 的整體敏感度與 IIF（以鹽裂人類皮膚為受質）相當。將 BP230 的 ELISA 與 BP180–NC16A ELISA 併用，可使整體敏感度增加約 10%，因此前者
僅建議在 BP180 ELISA 為陰性的情境下使用。一種含多種自體抗原並利用 BIOCHIP 技術的多變項 ELISA 近來已被引入。
其他免疫病理研究（Other immunopathological studies）
在角質形成細胞萃取物的免疫墨點與免疫沉澱研究中（此類檢查並非商業可得），60%–100% 的病人血清分別含有結合 BP180 與 BP230 的 IgG 自體抗體（圖 30.13A,B）。病人血清也常含有特異性的 IgA 與 IgE 自體抗體。一般而言，在原核或真核系統中表現的 BP180 與 BP230 重組型式，被用於偵測自體抗體（圖 30.13C）。
鑑別診斷（Differential Diagnosis）
由於 BP 非大疱型式的臨床表現可能不具特異性，它們可能類似多種皮膚病，包括藥物
反應、接觸性皮膚炎、癢疹（單純型與結節型）、蕁麻疹性皮膚病、節肢動物反應與疥瘡。這些疾病通常可依據臨床病史與情境、病理特徵，以及 IF 顯微鏡的陰性結果加以區分。大疱的存在則提高了大疱性節肢動物叮咬、血液惡性腫瘤的嗜酸性球性皮膚病、過敏性接觸性皮膚炎、大疱性藥物疹（見第 33 章）、汗疱性濕疹、假性紫質症或遲發性皮膚紫質症的可能性。在兒童中，還必須考慮大疱性膿痂疹、遺傳性水疱性表皮鬆解症與大疱性肥大細胞增生症。
天疱瘡群、paraneoplastic pemphigus 與 dermatitis herpetiformis 可依據獨特的免疫病理表現與臨床情境加以區分。在具有表皮下水疱性疾病並伴 BMZ 線狀 IgG 或 C3 沉積的病人中，以下臨床標準的存在指向 BP 的診斷：(1) 無皮膚萎縮；(2) 無黏膜侵犯；(3) 無頭頸部侵犯；以及 (4) 年齡大於 70 歲。儘管如此，要將 BP 與以下疾病區分有時仍具挑戰性（見表 30.1）。
●後天性水疱性表皮鬆解症（Epidermolysis bullosa acquisita, EBA）具有廣泛的臨床表現光譜（見下文）。典型的「非發炎性」型 EBA 已有足夠的獨特性，但「發炎性」型則極為近似 BP。與 BP 一樣，可能有黏膜侵犯。
●線狀 IgA 大疱性皮膚病（Linear IgA bullous dermatosis, LABD）代表的是一群表皮下水疱性疾病，而非單一疾病實體（見第 31 章）。LABD 在成人的特徵為多形性，而在兒童期，此病常伴隨環狀與多環狀病灶，常於周邊有水疱，以及生殖器與口周區域的侵犯。然而，相同的特徵在兒童型 BP 也可觀察到（見圖 30.7B）。
●Anti-p200 pemphigoid（anti-laminin γ1 pemphigoid）。雖然病人常有與 BP 相似的特徵，但他們傾向較年輕，且較可能有掌蹠與頭部區域以及口腔黏膜的侵犯。嗜中性球通常是發炎浸潤中的主要細胞。這些病人具有循環自體抗體，會結合：(1) 鹽裂人類皮膚的真皮側；以及 (2) 人類真皮萃取物免疫墨點中的一個 200 kDa 蛋白。約 90% 的血清所偵測到的主要標的抗原是 laminin γ1（見表 30.1）；其他
嗜酸性球存在於真皮以及表皮內（嗜酸性球海綿水腫）。部分嗜酸性球沿真皮—表皮交界排列，這是 BP 蕁麻疹期的典型表現。Courtesy Lorenzo Cerroni, MD。
標的抗原（可能在病理上具重要性）也已被鑑定出來。值得注意的是，anti-p200 pemphigoid 與乾癬常共存，特別是在日本病人。
●黏膜類天疱瘡（Mucous membrane pemphigoid, MMP）是一群異質性的疾病，其共同點為以黏膜侵犯為主、慢性病程，以及疤痕形成傾向（見下文）。高達 30% 的病人會出現皮膚病灶，好發於頭部與上軀幹。當同時有黏膜與皮膚侵犯時，與 BP 的區分可能困難，但以黏膜病灶為主並具疤痕形成傾向、皮膚侵犯有限，則指向 MMP。
●年長者的慢性搔癢性皮膚病與早期 BP。在年長者中，搔癢（單獨或合併非特異性皮膚病灶）是常見的主訴。其潛在原因不勝枚舉，常需徹底的評估（見第 6 章）。當搔癢的病人具有針對表皮 BMZ 的循環自體抗體以及對 BP180 及／或 BP230 的反應性，但常規 DIF 顯微鏡仍為陰性時，便產生兩難。這些起初 DIF 顯微鏡表現陰性的病人中，有極少數最終會發展為 BP。除少數例外，DIF 仍是比 IIF 或 ELISA 更具決定性的診斷檢查。
A 一位接受 nivolumab（抗 PD-1 抗體）的病人，散在的搔癢性蕁麻疹樣丘疹與斑塊，其中部分中央有出血性痂皮。B 一位接受 furosemide 的病人，暗紫褐色斑塊，邊緣為細窄的發炎性形狀性邊界並帶結痂。A，Courtesy Edward Cowen, MD；B，Courtesy Jeff Gehlhausen, MD, PhD。
預後（Prognosis）
BP 是以自發性惡化為特徵的慢性疾病。約 30% 的 BP 病人在治療的第一年內復發，廣泛的疾病與合併失智症是復發的獨立危險因子。此外，在停止治療後，約 50% 的病人會經歷復發，最常發生於最初 3 個月內。
年長病人的死亡率相當可觀。第一年的估計死亡率依不同系列研究介於 10% 至 40% 之間。年齡較大、失智症、腦血管意外（CVA）病史，以及低 Karnofsky 分數對存活有負面影響。使用全身性皮質類固醇或免疫抑制藥物也可能影響整體死亡率。鑑於相關症狀，生活品質受損對許多病人顯然是一個問題。
監測（Monitoring）
使用定量血清學檢查（例如 ELISA-BP180，或可能是不同的發炎生物標記）的結果作為指導治療手段的實用性，仍待確立。話雖如此，在數項以 ELISA 為基礎的研究中，血清中針對 BP180 的 IgG 自體抗體
濃度與疾病嚴重度相關。此外，在第 0、60 與 150 天以 ELISA 測定 anti-BP180 IgG 抗體濃度，似乎有助於預測疾病復發——第 0 天至第 60 天之間血清自體抗體濃度僅小幅（<20%）下降，與治療第一年內的復發相關。最後，高 BP180–NC16A ELISA 分數（>27 U/ml），以及程度較次要的、停止治療時 DIF 為陽性，兩者都是 BP 未來復發的良好指標。
如前所述，疾病活動的範圍與程度可用 BP 疾病面積指數（BPDAI）或每日水疱計數來評估。
治療（Treatment）
治療的選擇取決於疾病的嚴重度與共病（表 30.3 與 30.4）。就廣泛的疾病而言（常定義為每日 >10 個新水疱，或發炎性病灶侵犯大面積或多個身體部位），可使用全身性或大範圍的超強效皮質類固醇。口服 prednisone（0.5–0.75 mg/kg/day；1 mg/kg 可能導致顯著副作用與死亡率增加）通常在 1–2 週內控制疾病。若至少 2 週沒有新病灶或搔癢，則在 4–6 個月（偶爾更長）的期間內逐步減量至低劑量。接著低劑量 prednisone 再持續 3–6 個月。極少數情況下，需要 methylprednisolone 脈衝療法以快速控制疾病。在對照試驗中，超強效局部皮質類固醇（例如 clobetasol propionate 0.05% cream）具有與口服皮質類固醇相同的療效，且全身性副作用較少、死亡率較低。已描述兩種局部治療方案：標準與溫和方案，其起始劑量分別為 clobetasol 40 g/day 與 clobetasol 10–30 g/day（見表 30.3）。雖然可先嘗試超強效局部皮質類固醇，但費用、順從性以及年長者塗抹的方便性可能是限制因素。
免疫抑制療法可作為類固醇節約劑，在單用皮質類固醇無法控制疾病、有使用全身性皮質類固醇的禁忌，及／或存在限制皮質類固醇劑量的共病（例如糖尿病、骨質疏鬆症、精神病）時使用。最常使用的藥物為 azathioprine、mycophenolate mofetil（1.5–3 g/day）、methotrexate（7.5–15 mg/week）與 cyclophosphamide（見表 30.4）。azathioprine 的劑量（0.5–2.5 mg/kg/day）應依 thiopurine methyltransferase 的濃度調整，以提高療效並減少骨髓抑制（見第 130 章）。在年長者中，methotrexate 的劑量需要謹慎監測，因為腎功能常
利用放射性標記人類角質形成細胞萃取物的免疫沉澱研究：第 1–3 道，BP 病人的血清檢體沉澱出 230 kDa（BP230）與 180 kDa（BP180）的蛋白；第 4 道，正常人類血清的反應性。B 角質形成細胞萃取物的免疫墨點研究：第 1 道，針對 BP230 之單株抗體的反應性；第 2 道，針對 BP180 之單株抗體的反應性；第 3 道，一份 BP 血清檢體與約 230 kDa 蛋白的反應性；第 4 道，正常人類血清的反應性。C 與 BP180 細胞外 domain 的反應性，此 domain 由轉染 COS-7 細胞所表現：第 1–3 道，BP 病人的血清檢體；第 4 道，正常人類血清。
顯著下降。特定免疫抑制藥物的選擇取決於其副作用特性、病人的整體狀況，以及醫師的經驗。
就局限性侵犯或僅有少數非大疱性發炎病灶的輕度疾病而言，強效局部皮質類固醇是第一線治療。tetracycline、doxycycline 或 minocycline，單獨使用或合併 nicotinamide（500–2000 mg/day），可帶來臨床改善，並可在皮質類固醇有禁忌時被視為治療替代方案。一項比較 doxycycline 與 prednisolone 的試驗報告指出，doxycycline 有可接受的水疱控制與較佳的安全性，但在病程中後者常需與皮質類固醇併用。除非有葡萄糖-6-磷酸去氫酶缺乏症，否則使用 dapsone 也可能有其正當性，特別是在有黏膜侵犯的情況下；局部免疫調節劑（例如 tacrolimus）是另一個選項。
在病例系列中，dupilumab 與 omalizumab 都曾作為單一療法或類固醇節約劑使用，有良好的反應與安全性（見第 128 章）。IL-4 與 IL-13 訊息傳遞路徑以及 IgE 自體抗體的致病角色，提示它們是 BP 潛在的治療標的。在治療抗性的病例中，也可考慮抗 CD20 免疫療法（rituximab）與 IVIg。研究中的療法包括 IL-17、IL-12/-23、IL-5Rα、eotaxin 與補體分子（例如 C5aR）的抑制劑。
雖然最佳治療期間尚未確立，BP 病人通常需要治療 9–12 個月不等，視疾病嚴重度與治療反應而定。例外是類固醇抗性或類固醇依賴的疾病。此期間包含一個維持期，在臨床活動性疾病停止後，繼續使用低劑量口服 prednisone（<10 mg/day）或局部 clobetasol propionate（10 g/week）1 至 6 個月。最後，在所有 BP 病人中，重要的是將皮膚病灶與全身性治療兩者的併發症降至最低，包括使用骨質疏鬆症預防與胃部保護（見第 125 章）。
圖 30-1：大疱性類天疱瘡中水疱形成的可能機轉
Fig. 30.1 Potential mechanisms of blister formation in bullous pemphigoid. IgG autoantibodies are classically involved in the pathogenesis, but more recently IgE autoantibodies have also been described. The latter may directly trigger the degranulation of FcεRI-expressing cells, such as eosinophils and mast cells.
（圖 30.1 說明：IgG 自體抗體典型參與致病機轉，但較近期也已描述 IgE 自體抗體。後者可能直接觸發表現 FcεRI 之細胞（例如嗜酸性球與肥大細胞）的去顆粒化。）
圖 30-2：大疱性類天疱瘡——典型表現
Fig. 30.2 Bullous pemphigoid – classic presentation.A–C Tense vesicles and bullae vary in size from a few mm to several cm in diameter and can arise within normal-appearing skin, areas of erythema, or urticarial plaques. The blister fluid may be serous or hemorrhagic. The flexor aspect of the extremities is a common site of involvement. As the bullae age, they become flaccid and rupture, leaving erosions and serous or hemorrhagic crusts. Biopsies of vesiculobullae for routine histology should be obtained from the edge of a fresh tense blister. Jeffrey Callen, MD.
（圖 30.2 說明：A–C 緊繃的小水疱與大疱大小自數毫米至數公分直徑不等，可發生於外觀正常的皮膚、紅斑區域或蕁麻疹樣斑塊之內。水疱液可為漿液性或出血性。四肢屈側是常見的侵犯部位。隨著大疱時間增長，它們變得鬆弛並破裂，留下糜爛與漿液性或出血性痂皮。做常規組織學的水疱大疱切片應取自新鮮緊繃水疱的邊緣。）
圖 30-3：大疱性類天疱瘡——蕁麻疹樣表現
Fig. 30.3 Bullous pemphigoid – urticarial presentation. Multiple, firm annular, arciform and polycyclic urticarial plaques. Note the absence of bullae.
（圖 30.3 說明：多發、堅實的環狀、弓形與多環狀蕁麻疹樣斑塊。注意沒有大疱。）
圖 30-4：大疱性類天疱瘡——濕疹樣表現
Fig. 30.4 Bullous pemphigoid – eczematous presentation. Large pink eczematous plaques on the trunk and upper extremities.
（圖 30.4 說明：軀幹與上肢的大片粉紅色濕疹樣斑塊。）
圖 30-5：大疱性類天疱瘡——搔癢造成的非特異性病灶
Fig. 30.5 Bullous pemphigoid – nonspecific lesions due to pruritus. Multiple excoriations and nonspecific lesions of prurigo simplex are present. Bullous pemphigoid is in the differential diagnosis of chronic pruritus associated with secondary excoriations.
（圖 30.5 說明：可見多發抓痕與單純型癢疹的非特異性病灶。大疱性類天疱瘡列於伴續發性抓痕之慢性搔癢的鑑別診斷中。）
圖 30-6：大疱性類天疱瘡——不常見的臨床變異型
Fig. 30.6 Bullous pemphigoid – uncommon clinical variants.A, B In dyshidrosiform pemphigoid, clusters of vesicles and bullae appear on acral skin and can resemble dyshidrotic eczema or pompholyx. C In pemphigoid vegetans, vegetating plaques can develop in major body folds, including the inguinal crease. D Toxic epidermal necrolysis-like lesions with large erosions.
（圖 30.6 說明：A、B 在汗疱樣類天疱瘡中，成簇的小水疱與大疱出現於肢端皮膚，可能類似汗疱性濕疹或 pompholyx。C 在 pemphigoid vegetans 中，增殖性斑塊可發生於主要體褶處，包括腹股溝皺褶。D 類似毒性表皮壞死溶解症的病灶伴大片糜爛。）
圖 30-7：兒童型大疱性類天疱瘡
Fig. 30.7 Childhood bullous pemphigoid.A Generalized tense bullae and circular crusted erosions. B Tense vesicles and bullae in an annular or figurate array at the edge of expanding lesions, a presentation that might be diagnosed clinically as linear IgA bullous dermatosis. C A predominance of acral involvement is often seen in infants. B, C, Courtesy Julie V. Schaffer, MD.
（圖 30.7 說明：A 全身泛發的緊繃大疱與圓形結痂糜爛。B 在擴大病灶邊緣呈環狀或形狀性排列的緊繃小水疱與大疱，此表現臨床上可能被診斷為 linear IgA bullous dermatosis。C 嬰兒常見以肢端侵犯為主。）
圖 30-8：局限於乾癬斑塊的大疱性類天疱瘡
Fig. 30.8 Bullous pemphigoid localized to a psoriatic plaque. No obvious trigger was detected, as the patient was not receiving phototherapy. Courtesy Jean L. Bolognia, MD.
（圖 30.8 說明：未偵測到明顯的觸發因素，因為此病人並未接受光照治療。）
圖 30-9：藥物誘發的大疱性類天疱瘡
Fig. 30.9 Drug-induced bullous pemphigoid.
圖 30-10：大疱性類天疱瘡的蕁麻疹期——組織病理特徵
Fig. 30.10 Urticarial phase of bullous pemphigoid – histopathologic features.
圖 30-11：大疱性類天疱瘡——組織病理特徵
Fig. 30.11 Bullous pemphigoid – histopathologic features. Subepidermal blister which contains fibrin, eosinophils and mononuclear cells (see inset). Courtesy Lorenzo Cerroni, MD.
（圖 30.11 說明：表皮下水疱，內含纖維蛋白、嗜酸性球與單核細胞（見插圖）。）
圖 30-12：利用鹽裂人類皮膚的間接免疫螢光（IIF）顯微鏡
Fig. 30.12 Indirect immunofluorescence (IIF) microscopy utilizing salt-split human skin.A Circulating IgG autoantibodies from BP patients bind to the epidermal side (roof) of the salt-induced split (arrows); the artificial separation is indicated by an asterisk. B IgG autoantibodies from patients with EBA, anti-p200 pemphigoid (anti-laminin γ1 pemphigoid), and certain forms of mucous membrane pemphigoid (e.g. with antibodies against laminin 332) react with the dermal side (floor) of the blister (arrows). Courtesy H. Pas, MD.
（圖 30.12 說明：A 來自 BP 病人的循環 IgG 自體抗體結合至鹽誘導裂隙的表皮側（頂部）（箭頭）；人工分離處以星號標示。B 來自 EBA、anti-p200 pemphigoid（anti-laminin γ1 pemphigoid）以及某些型式 mucous membrane pemphigoid（例如具有針對 laminin 332 抗體者）病人的 IgG 自體抗體，與水疱的真皮側（底部）反應（箭頭）。）
圖 30-13：大疱性類天疱瘡（BP）：血清檢體與 BP180 及 BP230 的反應性
Fig. 30.13 Bullous pemphigoid (BP): reactivity of serum samples with BP180 and BP230.A
表 30-1：表皮下自體免疫媒介水疱性疾病的主要自體抗原
Table 30.1 Major autoantigens of subepidermal autoimmune-mediated blistering diseases.
表 30-2：大疱性類天疱瘡不尋常的臨床變異型
Table 30.2 Unusual clinical variants of bullous pemphigoid.
表 30-3：治療大疱性類天疱瘡病人之部分對照試驗綜覽
Table 30.3 Survey of selected controlled trials for the treatment of patients with bullous pemphigoid.TPMT, thiopurine methyltransferase.
表 30-4：大疱性類天疱瘡的治療階梯
Table 30.4 Therapeutic ladder for bullous pemphigoid.Key to evidencebased support: (1) prospective controlled trial; (2) retrospective study or large case series; (3) small case series or individual case reports.
（表 30.4 說明：實證支持等級對照：(1) 前瞻性對照試驗；(2) 回溯性研究或大型病例系列；(3) 小型病例系列或個別病例報告。）