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大疱性類天疱瘡 (Bullous Pemphigoid)

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tags皮膚科, vesiculobullous_diseases, bullous_pemphigoid, subepidermal_blistering, hemidesmosome, autoimmune_blistering_disease
aliases大疱性類天疱瘡, BP, Pemphigoid

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大疱性類天疱瘡 (Bullous Pemphigoid)

  • 同義詞：類天疱瘡 (pemphigoid)。

重點一覽

  • 最常見的自體免疫性表皮下水疱病，常在 60 歲以後發病。
  • 通常為慢性病程，自發性惡化與緩解交替，可伴隨顯著病態。
  • 自體抗體（組織結合與循環）針對 BP180（BPAG2，type XVII collagen）與 BP230（BPAG1e）——半橋粒（促進真皮–表皮結合的連結黏附複合體）的成分。
  • 臨床表現譜極廣：典型為劇癢併廣泛水疱；早期或變異型可能只有濕疹樣或蕁麻疹樣病灶（局限或全身），甚至只有劇癢造成的抓痕。
  • 診斷仰賴免疫病理檢查，尤其直接與間接免疫螢光顯微鏡，以及抗 BP180／BP230 自體抗體的 ELISA。

歷史

  • 1953 年 Lever 依特定臨床與組織病理特徵，將 BP 認定為有別於各型「真」天疱瘡的疾病。
  • 十年後 Jordon、Beutner 等人證實 BP 病人有針對皮膚基底膜區 (BMZ) 的組織結合與循環自體抗體。
  • 後續里程碑：標的蛋白的免疫化學鑑定、基因選殖、動物模型建立。

流行病學

  • 典型為年長者疾病，平均發病年齡 65 至 85 歲。
  • 年發生率估計每百萬人口 5 至 45 例。
  • 過去二十年發生率明顯上升，可能反映人口老化、非典型變異型辨識改善，以及藥物誘發 BP 增加。
  • 90 歲以上病人的相對風險約為 60 歲或以下者的 300 倍。
  • 兒童亦可發病但罕見。
  • HLA class II 對偶基因：白人與 DQB1*0301 有顯著關聯；日本病人 DRB104、DRB11101、DQB1*0302 頻率增加。

致病機轉

標的抗原

  • BP180（BPAG2、type XVII collagen）：跨膜蛋白，具大型膠原性胞外區。
  • BP230（BPAG1e）：胞質蛋白，屬 plakin 家族。
  • 兩者皆為半橋粒成分。

體液與細胞反應

  • 幾乎所有 BP 病人皆有結合 BP180 的循環 IgG 自體抗體；免疫優勢區為 NC16A（位於胞外但靠近跨膜區的非膠原區）。
  • BP180 的胞外與胞內區另有其他抗原位點，可被高達 70% 的 BP 血清辨識。
  • 病人對 BP230 亦有顯著自體反應性，抗體主要結合其 COOH 端。
  • BP180 與 BP230 上存在多個抗原位點，最可能源自「抗原決定位擴散 (epitope spreading)」現象；此現象也可解釋為何病人血清鮮少含針對 BMZ 其他成分的自體抗體。
  • 病人對 BP180 與 BP230 產生自體反應性 T 細胞反應，可能與調節性 T 細胞功能異常有關，是刺激 B 細胞產生自體抗體的關鍵。
  • 抗 BP180 自體反應性 T 細胞的反應性受特定 HLA class II 對偶基因（如 HLA-DQB1*0301）限制；這些 T 淋巴球主要抗原決定位似位於 NC16 區，具 CD4+ 表現型，同時產生 Th1（如 interferon-γ）與 Th2 細胞激素（如 IL-4、IL-5、IL-13）。
  • Th2 與 Th17 細胞激素在病灶組織與病人血清中佔優勢，對 BP 病理生理特別相關。

水疱形成的串聯反應

  • 自體抗體結合標的抗原後，Fc 受體媒介的機制是關鍵：活化補體串聯，並刺激與招募巨噬細胞、嗜中性球、肥大細胞、嗜酸性球等發炎細胞。
  • 這些發炎細胞經由釋出蛋白酶（matrix metalloproteinase-9、neutrophil elastase、肥大細胞蛋白酶）、嗜酸性球毒性顆粒與多種細胞激素（IL-4、-5、-8、-13、-17、eotaxin）造成組織傷害。
  • 細胞激素進一步放大發炎反應；蛋白酶與活性氧則降解各種細胞外基質蛋白以及 BP180。
  • IgG 抗 BP180 自體抗體亦可刺激角質形成細胞表現發炎細胞激素，增強發炎反應。
  • IgG 自體抗體也能在不活化補體的情況下直接損害真皮–表皮黏附。

IgE 自體抗體

  • BP 病人常有循環 IgE 抗 BP180 自體抗體，可結合表皮 BMZ。
  • 這些 IgE 自體抗體似乎也能與脫落的 BP180 片段形成複合體，在真皮中大量出現於表現 FcεRI 的肥大細胞和／或嗜酸性球表面。
  • 因此 IgE 自體抗體極可能經由觸發這些 FcεRI 表現細胞的去顆粒，直接造成組織傷害。

動物模型證據

  • 將人類抗 NC16A 自體抗體被動轉移至（經基因工程使 BP180 完全或部分人源化的）新生鼠，可誘發重現 BP 所有關鍵特徵的水疱疾病。
  • 小鼠被動轉移實驗亦顯示抗 BP180 的 IgE 抗體參與皮膚發炎。
  • 主流機轉：抗 BP180 胞外區抗體是疾病起始關鍵，抗 BP230 抗體則是次發事件並促成組織傷害；但近期小鼠模型研究顯示抗 BP230 抗體亦有直接致病效應。

臨床特徵

非水疱期 (Non-bullous pemphigoid)

  • 皮膚表現極為多形。
  • 前驅、非水疱期的症狀徵象常為非特異性，但輕至重度頑固性搔癢是一致的特徵。
  • 臨床所見從抓痕到濕疹樣、丘疹樣和／或蕁麻疹樣病灶，可持續數週至數月。
  • 重要的是，這些非特異性表現可能一直是疾病唯一的徵象。
  • 至少 20% 病人在診斷時既無明顯水疱，也無大疱破裂造成的糜爛。

水疱期

  • 在外觀正常或紅斑的皮膚上出現水疱與大疱，同時有蕁麻疹樣與浸潤性丘疹與斑塊，偶呈環狀或多環狀。
  • 水疱緊繃，直徑可達 1–4 cm，內含澄清液體，可持續數天，之後留下糜爛與結痂區；偶爾疱液帶血。
  • 病灶常呈對稱分布，以**四肢屈側與下半身軀幹（含腹部）**為主。
  • 皺褶部位可見增殖性斑塊（pemphigoid vegetans）。
  • 疾病活性與範圍可用 BPDAI（BP disease area index） 或每日水疱計數評估。
  • 殘餘的發炎後變化包括色素過度與過少沉著，較少見粟粒疹 (milia)。
  • 口腔侵犯見於 10%–30% 病人，中重度疾病者較多；眼、鼻、咽、食道與肛門生殖器黏膜較少受侵犯。
  • 約 50% 病人有周邊血嗜酸性球增多。

臨床變異型

  • 妊娠類天疱瘡 (gestational pemphigoid) 亦為 BP 的變異型，典型發生於懷孕期。
  • 嬰兒與兒童 BP：個別病灶與年長成人相似，但侵犯部位可不同。嬰兒的大疱常先出現於肢端，之後可泛發至其他部位（常包括臉部）。兒童可有生殖器區（如兒童外陰類天疱瘡）與其他黏膜部位侵犯。

伴隨疾病

  • 內臟惡性腫瘤：與 BP 的關聯可能主要來自病人年齡較長。病例對照研究中惡性腫瘤風險增加的趨勢僅屬邊緣性；一項英國全國病歷連結研究發現 BP 病人同時或後續惡性腫瘤的整體風險並未增加。儘管如此，BP 病人仍應完成一般族群建議的年齡相關癌症篩檢。
  • 罕見情況下 BP 見於發炎性腸道疾病或其他自體免疫疾病（橋本氏甲狀腺炎、類風濕性關節炎、皮肌炎、紅斑性狼瘡）；可能是巧合，也可能反映基因決定的自體免疫易感性。
  • 部分病人 BP 似由**創傷、燒傷、放射治療或紫外線照射（含 PUVA）**觸發。
  • BP 亦與某些皮膚病相關，尤其扁平苔癬與乾癬。在扁平苔癬類天疱瘡 (lichen planus pemphigoides) 中，BP 與扁平苔癬併存；理論上調節性 T 細胞功能異常同時導致苔癬樣介面性皮膚炎與對 BP180／BP230 的自體抗體反應——真皮–表皮交界處的慢性發炎使抗原暴露於自體反應性 T 淋巴球，引發次發性免疫反應。
  • BP 與精神與神經疾病有強烈關聯：巴金森氏症、失智症、多發性硬化症、中風。BP230 的神經元型表現於中樞與周邊神經系統，而 BP180 表現的資料則互相矛盾。神經元抗原是否經由受損的血腦障壁暴露而參與 BP 發生，仍待確定。

藥物誘發大疱性類天疱瘡

  • 涉及藥物眾多，尤其：利尿劑（如 furosemide）、NSAIDs、抗生素（如 amoxicillin、ciprofloxacin）、ACE 抑制劑、TNF 抑制劑。
  • 近年與 BP 有強烈關聯者：DPP-4 抑制劑（如 vildagliptin、linagliptin）與免疫檢查點抑制劑（如 nivolumab、pembrolizumab）。
  • 一項統合分析指出，暴露於醛固酮拮抗劑、DPP-4 抑制劑、抗膽鹼藥與多巴胺類藥物與 BP 顯著相關。
  • 因此詳細用藥史至關重要。停藥（或免疫檢查點抑制劑的暫停用藥）不一定會改善，可能仍需啟動標準療法。
  • 機轉假說：潛在遺傳易感性、藥物改變 BMZ 的抗原性質、免疫檢查點抑制劑造成免疫耐受崩解。
  • DPP-4 抑制劑誘發的 BP 中，自體抗體另辨識 NC16A 以外的 BP180 抗原決定位。

診斷

  • 基於典型臨床表現、相容的組織學特徵，以及最重要的：陽性直接免疫螢光 (DIF)。
  • 進一步支持需以間接免疫螢光 (IIF) 或 ELISA 偵測特異循環 IgG 自體抗體（抗 BP180、抗 BP230）。
  • 約 10% 病人 IIF 與 ELISA 皆陰性，可用額外免疫病理檢查（如 n 型 vs. u 型鋸齒狀型態分析）間接證明對 BP180／BP230 的自體抗體反應，並排除其他自體免疫水疱病。

光學顯微鏡

  • 非水疱期或非典型變異型：組織學提供的資訊較不特異，可能只見嗜酸性球性海綿化和／或混雜大量嗜酸性球的真皮發炎浸潤。
  • 早期大疱切片：典型為表皮下水疱併由嗜酸性球與單核細胞組成的真皮發炎浸潤；浸潤偏好最上層真皮，疱腔含纖維蛋白網與程度不一的發炎浸潤。
  • 傳統電子顯微鏡顯示表皮下水疱通常形成於透明板 (lamina lucida) 層。

直接免疫螢光 (DIF)

  • 幾乎所有病人，取病灶周圍皮膚（外觀正常，若發炎則距大疱 1–2 cm）可見沿表皮基底膜的細緻、線狀、連續的 IgG 和／或 C3 沉積（較少為其他 Ig 類）。
  • 優勢 IgG 亞類為 IgG4 與 IgG1。
  • 兩項有助鑑別的額外檢查：
    1. 仔細分析 BMZ 線狀螢光型態，判斷是 n 型鋸齒狀（BP 與線狀 IgA 水疱性皮膚病）或 u 型鋸齒狀（後天性表皮鬆解症）。
    2. 鹽裂皮膚試驗（病灶周圍皮膚以 1 M NaCl 處理）：BP 的免疫沉積出現在裂隙的表皮側（頂部），或表皮與真皮兩側皆有。
  • 電腦輔助螢光重疊抗原定位 (FOAM) 技術可更精確定位沉積的免疫反應物，惟非常規可得。

間接免疫螢光 (IIF)

  • 表皮下水疱病的 IIF 以鹽裂正常人類皮膚為首選基質，優於完整正常人皮膚或猴食道。
  • 60%–80% 病人可測到循環抗基底膜 IgG 類自體抗體（較少為 IgA 與 IgE 類）。
  • 這些自體抗體典型結合鹽裂皮膚的表皮側，較少同時結合表皮與真皮兩側。
  • 結合 IIF 與 BIOCHIP 技術的多重檢測，可在單一微型培養區內同時篩檢多種標的抗原的自體抗體。

ELISA

  • 標的抗原包括 BP180 的 NC16A 區與 BP230 的 COOH 端（± NH2 端）。
  • BP 的 ELISA 特異度相當高（≥90%）；偶見健康人與有搔癢性皮疹的老年病人出現低效價偽陽性。
  • 未經篩選的 BP 病人中，BP180–NC16A ELISA 的整體敏感度與 IIF（以鹽裂人類皮膚為基質）相當。
  • 加做 BP230 ELISA 可使整體敏感度增加約 10%，因此僅建議在 BP180 ELISA 陰性時使用。
  • 近期已推出含多種自體抗原、運用 BIOCHIP 技術的多變項 ELISA。

其他免疫病理檢查

  • 以角質形成細胞萃取物做免疫墨點與免疫沉澱（非商業化），60%–100% 病人血清含分別結合 BP180 與 BP230 的 IgG 自體抗體。
  • 病人血清亦常含特異性 IgA 與 IgE 自體抗體。
  • 一般使用原核或真核系統表現的 BP180 與 BP230 重組蛋白偵測自體抗體。

鑑別診斷

  • 非水疱型 BP 的臨床表現非特異，可類似藥物反應、接觸性皮膚炎、癢疹（單純性與結節性）、蕁麻疹性皮膚病、節肢動物反應、疥瘡——通常靠病史與臨床情境、病理特徵，以及免疫螢光陰性來區分。
  • 出現大疱時需考慮：大疱性節肢動物叮咬、血液惡性腫瘤的嗜酸性球性皮膚病、過敏性接觸性皮膚炎、大疱性藥物疹、汗疱疹、假性紫質症、遲發性皮膚紫質症。
  • 兒童另需考慮大疱性膿痂疹、遺傳性表皮鬆解症、大疱性肥大細胞增生症。
  • 天疱瘡群、副腫瘤性天疱瘡、疱疹樣皮膚炎可依特有免疫病理表現與臨床情境區分。

支持 BP 的臨床準則

在「表皮下水疱疾病併 BMZ 線狀 IgG 或 C3 沉積」的病人中，下列指向 BP：

  1. 無皮膚萎縮
  2. 無黏膜侵犯
  3. 無頭頸部侵犯
  4. 年齡大於 70 歲

需仔細區分的疾病

  • 後天性表皮鬆解症 (EBA)：臨床譜廣。經典「非發炎型」EBA 特徵夠明顯，但「發炎型」與 BP 極為相似，且同樣可有黏膜侵犯。
  • 線狀 IgA 水疱性皮膚病 (LABD)：是一群疾病而非單一實體。成人表現多形；兒童常有環狀與多環狀病灶（常帶周邊水疱）與生殖器、口周區侵犯——但兒童 BP 也可有完全相同的表現。
  • 抗 p200 類天疱瘡（抗 laminin γ1 類天疱瘡）：常有類似 BP 的特徵，但病人較年輕，較常侵犯掌蹠與頭部區域以及口腔黏膜；發炎浸潤中以嗜中性球為主。循環自體抗體結合：(1) 鹽裂人類皮膚的真皮側；(2) 人類真皮萃取物免疫墨點上的 200 kDa 蛋白。約 90% 血清所偵測的主要標的抗原為 laminin γ1。注意：抗 p200 類天疱瘡與乾癬常併存，尤其日本病人。
  • 黏膜類天疱瘡 (MMP)：異質性疾病群，共同點為以黏膜侵犯為主、慢性病程、有疤痕傾向。皮膚病灶見於高達 30% 病人，好發頭部與上半身軀幹。同時有黏膜與皮膚侵犯時與 BP 難以區分，但以黏膜病灶為主、有疤痕傾向且皮膚侵犯有限指向 MMP。
  • 老年人慢性搔癢性皮膚病 vs. 早期 BP：老年人搔癢（單獨或合併非特異性皮膚病灶）是常見主訴，病因眾多。困境在於：病人有搔癢且有針對表皮 BMZ 的循環自體抗體與 BP180／BP230 反應性，但常規 DIF 仍為陰性。這些初期 DIF 陰性的病人中，只有極少數最終發展為 BP。除少數例外，DIF 仍是比 IIF 或 ELISA 更具決定性的診斷檢查。

預後

  • 慢性疾病，以自發性惡化為特徵。
  • 約 30% 病人在治療第一年內復發；廣泛疾病與合併失智症是復發的獨立危險因子。
  • 停藥後約 50% 病人復發，多數在前 3 個月內。
  • 年長病人死亡率相當高：第一年估計死亡率各系列介於 10% 至 40%。
  • 負面預後因子：年齡較大、失智、腦血管意外病史、Karnofsky 分數低。
  • 全身性類固醇或免疫抑制劑的使用也可能影響整體死亡率。
  • 因症狀之故，許多病人生活品質受損。

監測

  • 以定量血清學檢查（如 ELISA-BP180）或發炎生物標記指引治療的實用性仍待確立。
  • 數項 ELISA 研究顯示血清抗 BP180 IgG 濃度與疾病嚴重度相關。
  • 於第 0、60、150 天測抗 BP180 IgG 有助預測復發：**第 0 至 60 天血清自體抗體下降幅度小（<20%）**與治療第一年內復發相關。
  • 停藥時 BP180–NC16A ELISA 分數高（>27 U/ml），以及（程度較次的）DIF 陽性，都是未來 BP 復發的良好指標。
  • 疾病範圍與活性可用 BPDAI 或每日水疱計數評估。

治療

治療選擇取決於疾病嚴重度與共病。

廣泛疾病

（常定義為每日 >10 個新水疱，或發炎病灶侵犯大面積或多個身體部位）

  • 口服 prednisone 0.5–0.75 mg/kg/day（1 mg/kg 可能造成顯著副作用並增加死亡率），通常 1–2 週內控制疾病。
  • 若至少 2 週無新病灶與搔癢，則在 4–6 個月（偶爾更久）內漸進減量至低劑量；之後低劑量 prednisone 再持續 3–6 個月。
  • 罕見情況下需 methylprednisolone 脈衝療法以快速控制疾病。
  • 超強效外用類固醇（如 clobetasol propionate 0.05% cream）在對照試驗中與口服類固醇療效相同，全身副作用較少且死亡率較低。兩種外用方案：標準型起始 clobetasol 40 g/day；輕量型起始 clobetasol 10–30 g/day。
  • 超強效外用類固醇雖可先嘗試，但費用、順從性與老年人塗抹的難易度可能是限制因素。

免疫抑制劑（類固醇節省劑）

用於類固醇單獨無法控制、有全身性類固醇禁忌，和／或共病限制類固醇劑量（如糖尿病、骨質疏鬆、精神病）時。

  • Azathioprine 0.5–2.5 mg/kg/day：應依 thiopurine methyltransferase (TPMT) 濃度調整劑量，以提高療效並減少骨髓抑制。
  • Mycophenolate mofetil 1.5–3 g/day
  • Methotrexate 7.5–15 mg/week：老年人需謹慎監測，因腎功能常明顯下降。
  • Cyclophosphamide
  • 藥物選擇取決於副作用特性、病人整體狀況與醫師經驗。

局限或輕度疾病

  • 強效外用類固醇為第一線。
  • Tetracycline、doxycycline 或 minocycline，單用或合併 nicotinamide 500–2000 mg/day，可改善病情，是有類固醇禁忌時的替代選項。
    • 一項比較 doxycycline 與 prednisolone 的試驗顯示 doxycycline 有可接受的水疱控制與更好的安全性，但病程中常仍需併用類固醇。
  • 除非有 G6PD 缺乏，dapsone 也可考慮，尤其有黏膜侵犯時。
  • 外用免疫調節劑（如 tacrolimus）為另一選項。

生物製劑與研究中療法

  • 病例系列中，dupilumab 與 omalizumab 作為單一療法或類固醇節省劑，皆有良好反應與安全性；IL-4／IL-13 訊息路徑與 IgE 自體抗體的致病角色顯示它們是 BP 的潛在治療標的。
  • 治療抗性病例可考慮抗 CD20 免疫療法 (rituximab) 與 IVIg。
  • 研究中療法：IL-17、IL-12/-23、IL-5Rα、eotaxin 及補體分子（如 C5aR）的抑制劑。

療程

  • 最佳療程尚未確立，但 BP 病人通常需治療 9–12 個月（視嚴重度與治療反應），類固醇抗性或依賴性疾病除外。
  • 此期間包含維持期：臨床活動性疾病停止後，低劑量口服 prednisone（<10 mg/day）或外用 clobetasol propionate（10 g/week）再持續 1 至 6 個月。
  • 所有 BP 病人皆應盡量減少皮膚病灶與全身治療的併發症，包括骨質疏鬆預防與胃部保護。


圖 30-2：大疱性類天疱瘡的經典表現。A–C 緊繃水疱與大疱大小自數 mm 至數 cm 不等，可出現於外觀正常皮膚、紅斑區或蕁麻疹樣斑塊上；疱液可為漿液性或出血性。四肢屈側是常見侵犯部位。大疱變舊後轉為鬆弛並破裂，留下糜爛與漿液性或出血性痂皮。常規組織學的水疱切片應取自新鮮緊繃水疱的邊緣。


圖 30-12：以鹽裂人類皮膚進行的間接免疫螢光。A BP 病人的循環 IgG 自體抗體結合鹽裂裂隙的表皮側（頂部，箭頭）；星號標示人工分離處。B EBA、抗 p200 類天疱瘡（抗 laminin γ1 類天疱瘡）與某些型黏膜類天疱瘡（如帶抗 laminin 332 抗體者）病人的 IgG 自體抗體則與水疱的真皮側（底部，箭頭）反應。