黏膜類天疱瘡（MUCOUS MEMBRANE PEMPHIGOID）
同義詞（漸成歷史用語）：Cicatricial pemphigoid Benign mucous membrane pemphigoid
亞型／變異型：Anti-laminin 332（mucous membrane）pemphigoid——anti-epiligrin cicatricial pemphigoid Brunsting–Perry pemphigoid
重點特徵（Key features）
黏膜類天疱瘡（mucous membrane pemphigoid）是一種慢性、自體免疫、上皮下水疱性疾病，特徵為以外部黏膜表面侵犯為主並具有疤痕形成傾向
它與組織結合的、以及較少見的血清自體抗體有關，這些抗體針對複層與某些複雜上皮之基底膜的不同結構成分：BP180、BP230、laminin 332（laminin 5）、type VII collagen，以及可能包括 integrin β 與 α 次單元
此病不應被視為單一臨床疾病實體，而應視為
一群異質性疾病所共有的「疾病表現型」，其病灶好發於黏膜表面，較不常見於皮膚
由於疤痕常侵犯結膜，此病可能是毀滅性的，最終導致失明
診斷仰賴免疫病理檢查，特別是 DIF 顯微鏡與血清學免疫分析
前言（Introduction）
黏膜類天疱瘡（mucous membrane pemphigoid, MMP）是一種罕見的自體免疫上皮下水疱性疾病，特徵為以黏膜侵犯為主、慢性病程，以及受侵犯部位的疤痕形成傾向。此病不應被視為單一臨床疾病實體，而應視為一群好發於黏膜表面之水疱性疾病所共有的「疾病表現型」。大多數病人在皮膚與黏膜的上皮 BMZ 沿線有免疫球蛋白及／或補體成分的線狀沉積。部分病人（以標準 IIF 檢測為 20%–30%）血清中可偵測到循環抗 BMZ 自體抗體，通常效價或濃度偏低。它是慢性且進行性的疾病，可能導致嚴重的黏膜併發症。當發炎後萎縮或疤痕侵犯結膜時，此病可能是毀滅性的，最終導致失明。
歷史（History）
1794 年，Wichmann 首先描述了一種伴隨眼部侵犯的慢性水疱性疾病。1949 年，Civatte 依據特殊的組織病理表現將此病與天疱瘡區分開來，Lever 後來建議命名為「benign mucous membrane pemphigoid」，鑑於此病可能有嚴重併發症，這是一個不當的名稱。在二十世紀後半，主要使用「cicatricial pemphigoid」一詞。2012 年，根據一場國際共識會議，提出了「mucous membrane pemphigoid」一詞。以 IF 顯微鏡證實免疫反應物沿上皮 BMZ 沉積，指向其自體免疫的起源。
流行病學（Epidemiology）
MMP 的年發生率約為每百萬人口 1 至 2 例，計算所得的盛行率（在德國）為每百萬居民 25 例。MMP 典型發生於年長者，診斷時的平均年齡介於 60 至 80 歲。然而，也曾有兒童的零星病例報告。女性受影響較男性更頻繁（估計比例 1.5–2:1）。雖然尚未描述地理或種族好發性，數項研究顯示此病與特定的免疫遺傳 HLA class II 單倍型有關，例如 HLA-DQw7（亞型 HLA-DQB1*03:01），在此病的口腔型與眼部型皆然。整體而言與惡性腫瘤並無關聯，但在一個與針對 laminin 332 之 IgG 自體抗體相關的獨特亞型中（也稱為 anti-epiligrin cicatricial pemphigoid），已有癌症相對風險增加的提示。雖然此點仍有爭議，但在有 anti-laminin 332 反應性的情況下，可能建議尋找相關的實體腫瘤。舉例而言，在一項 154 位病人的回溯性研究中，注意到 anti-laminin 332 反應性與惡性腫瘤的關聯，調整後勝算比為 2350a。近來，在接受免疫檢查點抑制劑的病人中也觀察到 MMP。
致病機轉（Pathogenesis）
一般認為黏膜皮膚病灶源自自體抗體與黏膜和皮膚複層上皮之 BMZ 的結合。這些自體抗體辨識半胞橋小體黏附複合體的不同結構成分。具體而言，它們似乎主要結合位於錨定絲區（anchoring filament zone）細胞外的抗原位點，而非半胞橋小體斑塊之內。然而，與此疾病表現型相關的各種 IgG 自體抗體之致病性（見表 30.1）尚未被明確確立，其他機轉也可能參與其中。在少數 MMP 病人中，可偵測到 BP180–NC16A domain 特異性 T 細胞。結膜纖維母細胞對膠原結合性熱休克蛋白 47（HSP47）與 TGF-β1 表現的增加，可能促成眼部疾病病人所見的結膜疤痕形成。
根據其自體抗體圖譜，MMP 病人可分為四個不同的亞群。第一個亞群包括具有針對 laminin 332 自體抗體者。此亞群先前被稱為 anti-laminin 332 MMP 或 anti-epiligrin cicatricial pemphigoid。估計 18%–30% 的 MMP 病人屬於此亞群。具有 anti-laminin 332 IgG 自體抗體的病人常有多處黏膜侵犯，包括咽、喉與氣管。他們的循環 IgG 自體抗體結合至鹽裂皮膚的真皮側，並與 laminin 332（αβγ）的 α 鏈（G domain）反應，較不常見與 β 及／或 γ 鏈反應（見圖 28.5）。偶爾也會觀察到抗體結合至 laminin 311（先前稱為 laminin 6 [由 αβγ 鏈組成的異三聚體]）的 α 鏈，這是因為存在交叉反應的自體抗體。體外與體內研究已提供令人信服的證據，顯示針對 laminin 332 的自體抗體具致病性。
在第二群病人中，侵犯專一或主要為眼部。曾有零星描述指出，IgG 自體抗體會結合至 αβ integrin 的 β 次單元，此為與 laminin 332 交互作用的跨膜半胞橋小體成分。有些臨床醫師將此亞群稱為眼部 MMP（見圖 28.3A）。
第三個亞群的病人缺乏特定的臨床表現型，他們具有組織結合與循環中的 IgG 抗體，與 BP 相同的標的抗原反應，特別是 BP180。這些病人被歸類為 anti-BP antigen MMP，代表最大的亞群。BP180 上被針對的抗原區域位於 NC16A domain 之內以及其遠端 COOH 端部分。後者似乎延伸至 BMZ 的緻密層（lamina densa）區（見圖 28.3A）。有充分的科學證據顯示 anti-BP180 IgG 抗體具致病性。
第四群相當異質。它包括黏膜侵犯程度不一而無皮膚侵犯的病人。雖然目前尚不清楚損傷是否源自針對 BMZ 蛋白之自體抗體媒介的免疫反應，但少數具 MMP 表現型的病人已顯示對 type VII collagen 有反應性。曾有報告指出，一小部分口腔 MMP 病人具有結合至 αβ integrin 之 α 次單元的自體抗體，但此點需要驗證。
臨床特徵（Clinical Features）
黏膜（Mucous membranes）
具「黏膜類天疱瘡表現型」的病人中，兩個最常被侵犯的部位是口腔與結膜黏膜。然而，此病也可能起始於並侵犯任何黏膜部位，包括鼻咽、肛門生殖器、喉部或食道黏膜（依頻率遞減排序）。
約 90% 的病人有口腔侵犯（常無皮膚病灶），而在高達 30% 的病人中，口腔可能是唯一有疾病活動的部位。病灶常侵犯牙齦、頰黏膜與顎；齒槽嵴、舌與唇則較少受侵犯。典型的口腔表現是脫屑性齒齦炎，伴隨出血性糜爛與感覺異常（圖 30.14A）；很少觀察到小而完整的水疱。慢性發炎可能導致牙周韌帶損傷與牙齒脫落。在口腔其他區域，暫時性的小水疱形成慢性糜爛，特別是在顎部（圖 30.14B），伴隨程度不等的疼痛。舌上的病灶通常局限於其側面與腹面。在懸壅垂與扁桃體窩區域，以及舌與口底之間，可能形成沾黏。也可見到類似口腔扁平苔癬的白色網狀條紋。
約 40% 的病人有結膜侵犯，並可能導致失明。結膜常是唯一受侵犯的部位。雖然疾病可能單側開始，但大多數病人兩眼都會出現病灶。眼部侵犯始於非特異性的慢性結膜炎與角膜緣炎，伴有灼熱感、痠痛、異物感、視力下降及／或黏液分泌。惡化與隨後緩解的週期是典型的，最終進展為因結膜上皮下纖維化造成的疤痕（圖 30.15）。
瞼結膜上的結膜小水疱或大疱很罕見。慢性發炎可能導致進行性疤痕組織形成，造成下穹窿縮短與瞼球沾黏（symblepharon，球結膜與瞼結膜表面之間的沾黏；圖 30.16），以及瞼緣沾黏（ankyloblepharon）。結膜纖維化也可能造成倒睫（trichiasis，睫毛向內傾斜）與眼瞼內翻。在未受控制的疾病中，倒睫、眼瞼內翻與乾燥（因淚管疤痕所致）最終導致表淺角膜外傷、角膜新生血管並隨後角膜潰瘍，以及失明。
三分之一的 MMP 病人有鼻咽侵犯，典型為慢性且無症狀。它導致鼻內結痂性潰瘍、鼻出血、相鄰黏膜表面之間的纖維性沾黏，以及呼吸道阻塞。咽部侵犯表現為咽後壁或咽側壁的潰瘍與吞嚥困難。喉部侵犯是潛在嚴重的表現，呈現為聲音沙啞、失聲，甚至危及生命的狹窄，需要氣管切開。
雖然食道疾病可能伴隨因食道黏膜糜爛所致的吞嚥困難，但侵犯也可能
完全無症狀。慢性發炎可導致狹窄與縮窄，並伴隨吞嚥困難。
生殖器與肛門黏膜的侵犯相對少見，但被辨識的情形日益增加。早期病灶為水疱與慢性糜爛。在女性病人中，進行性疾病導致陰道口的疤痕形成與狹窄。在男性病人中，包皮與龜頭之間可形成沾黏。肛門侵犯也可導致疤痕形成，嚴重時形成狹窄。
皮膚病灶（Cutaneous lesions）
20%–35% 的病人有皮膚侵犯。最常受侵犯的部位是頭皮、臉部、頸部與上軀幹。病灶典型表現為紅斑性斑塊，並成為反覆水疱形成與糜爛的部位，隨後產生疤痕。其範圍與數目一般有限，但個別病人可能有類似 BP 的臨床表現。
在 Brunsting–Perry 變異型中，皮膚病灶主要局限於頭頸部與上軀幹（圖 30.17A,B）。黏膜侵犯通常缺如或極輕微。在頭皮上，可能造成顯著的疤痕性禿髮（圖 30.17C）。
診斷與鑑別診斷（Diagnosis and Differential Diagnosis）
所有具有以黏膜侵犯為主的水疱性或糜爛性病灶，且其受侵犯組織顯示沿上皮 BMZ 有線狀、連續免疫反應物沉積的病人，都必須考慮 MMP 的診斷。遺憾的是，在建立診斷之前常有顯著的延遲，往往超過一年。因此，中度至重度的疤痕（特別是眼部）可能已經發生。
光學顯微鏡與電子顯微鏡（Light microscopy and electron microscopy）
MMP 與 BP 的組織病理特徵常相似。檢查新鮮的小水疱或大疱可見上皮下或表皮下水疱形成（無棘層鬆解）。可見強度不等的混合細胞浸潤，以嗜中性球為主；在較舊的病灶中嗜酸性球數目增加，但仍比 BP 少。較舊的病灶也傾向在黏膜下層或上部真皮出現疤痕。在口腔病灶中，發炎浸潤典型含有一些漿細胞，這是與口腔屬黏膜部位相關的非特異性表現。受侵犯結膜的上皮常被發炎細胞侵入，包括單核細胞與肥大細胞，而黏膜下層則可見肉芽組織。
在大多數病例中，新鮮水疱的電子顯微鏡研究顯示真皮—表皮裂隙發生於透明層之內。在具疤痕的進展期結膜病灶中，緻密層呈現不連續、局部增厚或重複。
直接免疫螢光（DIF）顯微鏡（Direct immunofluorescence (DIF) microscopy）
以 DIF 顯微鏡檢測，80%–95% 的 MMP 病人具有體內結合、針對黏膜及／或皮膚 BMZ 的自體抗體。大多數病人在病灶周圍切片檢體中呈現沿上皮 BMZ 連續、細緻、線狀的 IgG、IgA 及／或 C3 沉積。應注意的是，黏膜的 DIF 顯微鏡研究陽性率（50%–90%）高於皮膚（20%–50%）。IgG 沉積主要屬於 IgG4 與 IgG1 亞類；IgM 與纖維蛋白沉積較不常見。鹽裂皮膚的 DIF 顯微鏡診斷價值較低。雖然常觀察到表皮側與真皮側皆染色的合併模式，但偶爾也會注意到只與分離皮膚的表皮頂部或真皮底部反應。若未偵測到循環自體抗體，分析
下頰部一處卵圓形發炎與疤痕區域內的結痂性糜爛。B 頭皮輕度侵犯伴疤痕與萎縮，造成有限的禿髮。C 頭皮嚴重侵犯，在大片疤痕性禿髮區域內有潰瘍。B，Courtesy Karynne O. Duncan, MD；C，Courtesy Michael Gowen, MD。
皮膚 BMZ 處自體抗體沉積的線狀螢光模式（n-鋸齒狀 [類天疱瘡群] 相對於 u-鋸齒狀 [EBA]），或 FOAM 技術（見前述）的結果，可能有所助益。值得注意的是，在黏膜檢體中無法評估鋸齒模式。
免疫電子顯微鏡（Immunoelectron microscopy）
雖然電子顯微鏡研究並非常規可得且耗時，它們在建立 MMP 診斷上可能特別有用，尤其是在標準 DIF 與 IIF 顯微鏡表現為陰性的病人。MMP 的直接免疫電子顯微鏡研究已顯示免疫沉積物分布於：(1) 透明層下部與緻密層之上；或 (2) 半胞橋小體之上與周圍，大部分標記位於基底角質形成細胞外側、其細胞膜之下。
間接免疫螢光（IIF）顯微鏡（Indirect immunofluorescence (IIF) microscopy）
以標準 IIF 檢測，20%–30% 的 MMP 病人血清檢體中可偵測到抗 BMZ 自體抗體。抗體主要為 IgG 類，但也可能偵測到循環中的 IgA 或 IgE。抗體濃度通常非常低。有些作者提出，血清中 IgG 與 IgA 抗 BMZ 自體抗體濃度高的病人疾病較嚴重。IIF 的敏感度可藉由使用正常口腔或生殖器黏膜與結膜作為受質，或藉由利用鹽裂皮膚而提高。使用後者這項技術時，大多數 MMP 病人的抗體結合至表皮頂部，而具 anti-laminin 332 或 anti-type VII collagen 反應性的 MMP 病人，其 IgG 抗體則結合至真皮側（見圖 30.12）。使用鹽裂口腔黏膜並不會改善整體敏感度。要區分具 anti-laminin 332 自體抗體的 MMP 與 EBA，可能可以藉由使用「基因剔除」皮膚受質（即缺乏特定基底膜蛋白的受質）進行 IIF 顯微鏡檢查而達成。
免疫化學研究，包括 ELISA（Immunochemical studies, including ELISA）
免疫化學技術，包括 ELISA、免疫墨點與免疫沉澱，已證實具 MMP 表現型病人所針對的自體抗原是異質的。血清自體抗體與位於上皮 BMZ 內的各種蛋白反應，例如 BP180、laminin 332、type VII collagen（見表 30.1）。依病人族群與特定分析法而定，IgG anti-BP180 或 anti-laminin 332 抗體分別可在 30–70% 或 15–30% 的 MMP 病人中偵測到。這些被針對的抗原似乎構成 MMP 不同亞群的血清學標記（見前述）。
病人可能具有針對 BP180 外域的 IgA 自體抗體。因此，針對 BP180–NC16A 的唾液 IgG 與 IgA 自體抗體可作為診斷生物標記。在某些病例中，這些自體抗體似乎優先結合至 BP180 細胞外 domain 經蛋白水解切割並脫落部分上的抗原反應位點，亦即 LABD 抗原（LAD-1；見第 31 章）。最後，也曾報告數種分子量不等、尚未鑑定的標的抗原。
利用重組蛋白或親和純化天然蛋白（例如 BP180、laminin 332、type VII collagen）的 ELISA，在尋找循環自體抗體時可能有用。
鑑別診斷（Differential diagnosis）
與其他表皮下自體免疫水疱性疾病（包括 BP、EBA 與 LABD）的區分可能困難，往往仰賴黏膜侵犯為主與慢性病程。相對地，pemphigus vulgaris 與非自體免疫性水疱性疾病較容易透過組織學與 IF 顯微鏡排除。
若口腔侵犯（特別是單獨的脫屑性齒齦炎）是 MMP 唯一的表現，臨床上可能難以與 pemphigus vulgaris 或糜爛性扁平苔癬區分。末期、有疤痕的結膜病灶可能類似嚴重的慢性感染性結膜炎、因眼科製劑（包括 pilocarpine、idoxuridine、guanethidine、β-blockers）造成的眼部假性類天疱瘡，或 Stevens–Johnson syndrome 與毒性表皮壞死溶解症的後遺症。罕見的全身皮膚型 MMP 可能無法與 BP 區分，但多處黏膜部位的侵犯支持前者。
預後（Prognosis）
MMP 是一種特別慢性、可能具毀滅性、但很少致命的疾病。最重要的併發症是因眼部侵犯造成的視力損害。它也可能導致體重減輕以及呼吸、性功能或泌尿系統的併發症。即使侵犯局限，此病仍可能對生活品質造成重大負面影響。因嚴重喉部、氣管或食道疾病所致危及生命的併發症很罕見。
治療（Treatment）
治療可能困難且有時令人挫折，治療方案主要基於臨床經驗。
局部治療至關重要，對於有限的侵犯，局部治療可能就足夠。輕度至中度的疾病活動可能以強效局部皮質類固醇成功治療。口腔病灶可能對局部皮質類固醇（以漱口水形式，或以凝膠或封閉性基劑的局部製劑，並輔以量身訂做的義齒裝置提供封閉）合併 tetracycline 漱口水與專業牙科衛生有反應。皮質類固醇噴劑與吸入劑在鼻部、咽部或食道疾病可能有用。皮膚與黏膜的頑固性病灶可能因 triamcinolone 病灶內注射而改善。食道狹窄可能需要擴張術以預防吞嚥困難，而嚴重的氣管侵犯可能需要氣管切開以預防窒息。
全身性藥物包括 dapsone（50–150 mg/day），作為控制口腔與皮膚病灶的第一線治療，也可用於未快速惡化的輕度眼部疾病。dapsone 對於 BMZ 有線狀 IgA 沉積的病人特別有益。Cyclophosphamide（1–2 mg/kg/day）被視為快速進展或嚴重眼部疾病的首選治療——單獨使用、與口服皮質類固醇併用，或作為脈衝療法。此類方案在消解嚴重結膜發炎、預防復發與續發性疤痕上有效。Azathioprine（2 mg/kg/day）與 mycophenolate mofetil（2 g/day）也被報告有助於減少控制眼部侵犯與皮膚病灶所需的皮質類固醇劑量。
單獨使用全身性皮質類固醇，對於疾病顯著的病人一般不足以作為治療，且其對黏膜疾病的效果不如皮膚疾病。有顯著食道或喉氣管侵犯的病人，應以 prednisone 併用 cyclophosphamide 或 mycophenolate mofetil 積極治療，以預防可能危及生命的併發症。其他被報告在 MMP 治療上可能有價值的療法，包括局部 tacrolimus、tetracycline 與 niacinamide 併用、minocycline、sulfapyridine、methotrexate、TNF inhibitors、IVIg、局部或全身性 cyclosporine、thalidomide，以及結膜下 mitomycin。病例系列也強調 rituximab 在控制進行性眼部侵犯與嚴重眼外併發症上的療效。當這些表現對 cyclophosphamide 加皮質類固醇無反應，或對此方案不耐受或有禁忌時，可考慮 rituximab 作為第二線治療。
對於侵犯眼、喉、食道或生殖器的嚴重疤痕，偶爾可能需要手術治療。手術應在疾病已由藥物治療完全控制時進行。就眼部疾病而言，手術介入包括角膜移植、異體角膜緣移植、羊膜移植與眼瞼縫合術。
圖 30-12：利用鹽裂人類皮膚的間接免疫螢光（IIF）顯微鏡
Fig. 30.12 Indirect immunofluorescence (IIF) microscopy utilizing salt-split human skin.A Circulating IgG autoantibodies from BP patients bind to the epidermal side (roof) of the salt-induced split (arrows); the artificial separation is indicated by an asterisk. B IgG autoantibodies from patients with EBA, anti-p200 pemphigoid (anti-laminin γ1 pemphigoid), and certain forms of mucous membrane pemphigoid (e.g. with antibodies against laminin 332) react with the dermal side (floor) of the blister (arrows). Courtesy H. Pas, MD.
圖 30-14：黏膜類天疱瘡
Fig. 30.14 Mucous membrane pemphigoid.A Desquamative gingivitis with erythema and erosions of the gingival margins. Note the sloughing of the mucosa with shaggy margins. B Chronic erosions on the hard palate with irregular borders. Sloughing of mucosa is seen superiorly.
（圖 30.14 說明：A 脫屑性齒齦炎，牙齦緣有紅斑與糜爛。注意黏膜剝脫並呈粗糙不整的邊緣。B 硬顎上邊緣不規則的慢性糜爛。上方可見黏膜剝脫。）
圖 30-15：黏膜類天疱瘡的眼部侵犯
Fig. 30.15 Ocular involvement in mucous membrane pemphigoid.A Erosion and erythema of the lower medial eyelid margin plus scale-crust of the inner canthus and lower eyelid. B Three months later, ectropion and thickening of the lower eyelid in addition to erosions. C Six months later, smaller erosions but scarring and milia formation. D Seven years later, further scarring with significant shortening of the inferior fornix due to symblepharon. Courtesy Louis A. Fragola, Jr, MD.
（圖 30.15 說明：A 下眼瞼內側緣的糜爛與紅斑，加上內眥與下眼瞼的鱗屑痂。B 三個月後，除糜爛外出現眼瞼外翻與下眼瞼增厚。C 六個月後，糜爛變小但出現疤痕與粟粒疹形成。D 七年後，進一步的疤痕伴因瞼球沾黏造成的下穹窿顯著縮短。）
圖 30-16：黏膜類天疱瘡
Fig. 30.16 Mucous membrane pemphigoid. Typical ocular involvement as manifested by fibrous tracts, representing partial or incomplete symblepharon.
（圖 30.16 說明：典型的眼部侵犯，表現為纖維性索狀組織，代表部分或不完全的瞼球沾黏。）
圖 30-17：黏膜類天疱瘡——Brunsting–Perry 變異型
Fig. 30.17 Mucous membrane pemphigoid – Brunsting–Perry variant.A
表 30-1：表皮下自體免疫媒介水疱性疾病的主要自體抗原
Table 30.1 Major autoantigens of subepidermal autoimmune-mediated blistering diseases.