黏膜類天疱瘡 (Mucous Membrane Pemphigoid)
- 同義詞（漸成歷史名詞）：疤痕性類天疱瘡 (cicatricial pemphigoid)、良性黏膜類天疱瘡 (benign mucous membrane pemphigoid)。
- 亞型／變異型：抗 laminin 332（黏膜）類天疱瘡（anti-epiligrin cicatricial pemphigoid）、Brunsting–Perry 類天疱瘡。
重點一覽
- 慢性、自體免疫、上皮下水疱疾病，特徵為以外部黏膜表面侵犯為主且有疤痕傾向。
- 伴隨組織結合（較少為血清）自體抗體，針對複層與部分複雜上皮基底膜的不同結構成分：BP180、BP230、laminin 332（laminin 5）、VII 型膠原，可能還有 integrin β 與 α 次單元。
- 不應視為單一臨床實體，而是一群異質疾病共有的「疾病表現型 (disease phenotype)」，病灶好發黏膜表面、較少在皮膚。
- 疤痕常侵犯結膜，可造成毀滅性後果並最終導致失明。
- 診斷仰賴免疫病理檢查，尤其 DIF 顯微鏡與血清免疫分析。
疾病定義
- 罕見的自體免疫上皮下水疱疾病，以黏膜侵犯為主、慢性病程、患處有疤痕傾向。
- 多數病人在皮膚與黏膜的上皮 BMZ 有線狀免疫球蛋白和／或補體成分沉積。
- 標準 IIF 僅 20%–30% 病人可測到循環抗 BMZ 自體抗體，且通常效價或濃度偏低。
歷史
- 1794 年 Wichmann 首次描述伴隨眼睛侵犯的慢性水疱病。
- 1949 年 Civatte 依特殊組織病理表現將此病與天疱瘡分開。
- Lever 後來建議「良性黏膜類天疱瘡」一名——考慮到其潛在嚴重併發症，這是個誤稱。
- 20 世紀後半主要使用「疤痕性類天疱瘡」。
- 2012 年依國際共識會議提出「mucous membrane pemphigoid」一詞。
流行病學
- 年發生率約每百萬人口 1 至 2 例；德國估算盛行率為每百萬居民 25 例。
- 典型見於老年人，診斷時平均年齡 60 至 80 歲；兒童有零星病例報告。
- 女性多於男性（約 1.5–2:1）。
- 無地理或種族偏好，但口腔型與眼型皆與特定免疫遺傳 HLA class II 單倍型相關，如 HLA-DQw7（亞型 HLA-DQB1*03:01）。
- 整體而言與惡性腫瘤無關聯，但**抗 laminin 332 亞型（anti-epiligrin cicatricial pemphigoid）**被認為癌症相對風險增加。此點雖有爭議，但出現抗 laminin 332 反應性時可建議尋找相關實質腫瘤。一項 154 位病人的回溯研究中，抗 laminin 332 反應性與惡性腫瘤有關，校正勝算比為 23。
- 近期在接受免疫檢查點抑制劑的病人身上也觀察到 MMP。
致病機轉
- 黏膜皮膚病灶被認為源自自體抗體結合黏膜與皮膚複層上皮的 BMZ。
- 這些自體抗體辨識半橋粒黏附複合體的不同結構成分，主要結合錨定絲區內的胞外抗原位點，而非半橋粒斑內。
- 各種相關 IgG 自體抗體的致病性尚未完全確立，可能還有其他機轉參與。
- 少數 MMP 病人可測到 BP180–NC16A 特異性 T 細胞。
- 眼部疾病病人的結膜疤痕，可能與結膜纖維母細胞的膠原結合熱休克蛋白 47 (HSP47) 與 TGF-β1 表現增加有關。
依自體抗體圖譜的四個亞群
- 抗 laminin 332 亞群（舊稱 anti-laminin 332 MMP / anti-epiligrin cicatricial pemphigoid）
- 估計佔 MMP 病人 18%–30%。
- 常有多處黏膜侵犯，包括咽、喉、氣管。
- 循環 IgG 自體抗體結合鹽裂皮膚的真皮側，與 laminin 332 的 **α 鏈（G 結構域）**反應，較少與 β 和／或 γ 鏈反應。
- 偶因交叉反應性自體抗體，亦可見結合 laminin 311 的 α 鏈。
- 體外與體內研究已提供令人信服的證據：抗 laminin 332 自體抗體具致病性。
- 眼型 MMP
- 侵犯專一或主要在眼部。
- 有零星報告指出 IgG 自體抗體結合 αβ integrin 的 β 次單元（與 laminin 332 交互作用的跨膜半橋粒成分）。
- 抗 BP 抗原 MMP（最大的亞群）
- 缺乏特定臨床表現型；組織結合與循環 IgG 抗體與 BP 相同標的抗原反應，尤其 BP180。
- BP180 上的抗原區位於 NC16A 結構域與其遠端 COOH 端（後者延伸至 BMZ 的緻密板區）。
- 有充分科學證據顯示抗 BP180 IgG 抗體具致病性。
- 異質性第四群
- 黏膜侵犯程度不一、無皮膚侵犯。
- 少數具 MMP 表現型的病人顯示對 VII 型膠原有反應性。
- 曾報告小部分口腔型 MMP 病人有結合 αβ integrin α 次單元的自體抗體，但仍待驗證。
臨床特徵
黏膜
- 最常侵犯的兩處為口腔與結膜黏膜；但可從任何黏膜部位開始並侵犯之，依頻率遞減為鼻咽、肛門生殖器、喉、食道黏膜。
口腔（約 90% 病人）
- 常在無皮膚病灶的情況下發生；高達 30% 病人口腔是唯一活動部位。
- 病灶常侵犯牙齦、頰黏膜、顎；牙槽脊、舌、唇較少見。
- 經典表現為剝脫性齒齦炎 (desquamative gingivitis) 併出血性糜爛與感覺異常；完整小水疱罕見。
- 慢性發炎可造成牙周韌帶損傷與掉牙。
- 口腔其他部位：短暫水疱轉為慢性糜爛（尤其硬顎），疼痛程度不一。
- 舌病灶通常在側面與腹側。
- 懸壅垂與扁桃體窩區域，以及舌與口底之間可形成沾黏。
- 亦可見類似口腔扁平苔癬的白色網狀條紋。
結膜（約 40% 病人，可致失明）
- 結膜常是唯一受侵犯部位。
- 疾病可單側開始，但多數病人雙眼皆出現病灶。
- 眼部侵犯以非特異性慢性結膜炎與角膜緣炎開始：灼熱、痠痛、異物感、視力下降和／或黏液分泌。
- 典型有惡化與緩解交替期，最終因結膜上皮下纖維化進展為疤痕。
- 瞼結膜的水疱或大疱罕見。
- 慢性發炎導致漸進性疤痕組織形成 → 下穹窿變淺與瞼球沾黏 (symblepharon)（球結膜與瞼結膜表面之間的沾黏）以及瞼緣沾黏 (ankyloblepharon)。
- 結膜纖維化亦可造成倒睫 (trichiasis) 與眼瞼內翻 (entropion)。
- 疾病未受控時，倒睫、眼瞼內翻與乾燥（因淚管疤痕化）最終導致表淺角膜創傷、角膜新生血管與角膜潰瘍，終至失明。
鼻咽（三分之一病人）
- 典型為慢性且無症狀。
- 造成鼻內結痂性潰瘍、鼻出血、相鄰黏膜表面纖維性沾黏、呼吸道阻塞。
咽、喉、食道
- 咽部侵犯：後咽或側咽潰瘍與吞嚥困難。
- 喉部侵犯是潛在嚴重表現：聲音沙啞、失聲，甚至危及生命的狹窄而需氣管切開。
- 食道疾病可因食道黏膜糜爛而吞嚥困難，但也可能完全無症狀；慢性發炎可導致狹窄與縮窄。
生殖器與肛門
- 相對少見但逐漸被認識。
- 早期病灶為水疱與慢性糜爛。
- 女性：進行性疾病導致疤痕與陰道口狹窄。
- 男性：包皮與龜頭之間可形成沾黏。
- 肛門侵犯亦可導致疤痕，嚴重時形成狹窄。
皮膚病灶（20%–35% 病人）
- 最常侵犯頭皮、臉、頸、上半身軀幹。
- 典型為紅斑性斑塊，成為反覆起疱與糜爛的位置，之後留疤。
- 範圍與數目一般有限，但個別病人可有類似 BP 的臨床表現。
- Brunsting–Perry 變異型：皮膚病灶主要局限於頭頸與上半身軀幹，黏膜侵犯通常缺如或極輕微；頭皮可造成顯著的疤痕性禿髮。
診斷與鑑別診斷
- 所有以黏膜為主的水疱或糜爛性病灶、且患處組織沿上皮 BMZ 有線狀連續免疫反應物沉積者，皆須考慮 MMP。
- 遺憾的是診斷常延遲，往往超過一年，此時中至重度疤痕（尤其眼部）可能已經形成。
光學與電子顯微鏡
- MMP 與 BP 的組織病理特徵常相似。
- 新鮮水疱：上皮下／表皮下水疱形成，無棘層鬆解。
- 混合細胞浸潤，強度不一，以嗜中性球為主；較舊病灶嗜酸性球數目增加，但仍少於 BP。
- 較舊病灶在黏膜下層或上真皮傾向出現疤痕。
- 口腔病灶的發炎浸潤典型含一些漿細胞（黏膜部位的非特異性表現）。
- 患處結膜上皮常被發炎細胞（含單核細胞與肥大細胞）侵入，黏膜下層可見肉芽組織。
- 電子顯微鏡：多數情況下新鮮水疱的真皮–表皮裂隙位於透明板內；進展期的疤痕性結膜病灶中，緻密板呈不連續、局部增厚或重複。
直接免疫螢光 (DIF)
- 80%–95% 的 MMP 病人有針對黏膜和／或皮膚 BMZ 的體內結合自體抗體。
- 多數病人在病灶周圍切片可見沿上皮 BMZ 的連續、細緻線狀 IgG、IgA 和／或 C3 沉積。
- 黏膜的 DIF 陽性率（50%–90%）高於皮膚（20%–50%）。
- IgG 沉積主要為 IgG4 與 IgG1 亞類；IgM 與 fibrin 沉積較少見。
- 鹽裂皮膚的 DIF 診斷價值較低：常見表皮與真皮兩側同時染色的合併型態，偶爾僅與分離皮膚的表皮頂部或真皮底部反應。
- 若測不到循環自體抗體，可分析皮膚 BMZ 沉積的線狀螢光型態（n 型鋸齒狀＝類天疱瘡群；u 型鋸齒狀＝EBA）或使用 FOAM 技術。注意：黏膜檢體無法評估鋸齒型態。
免疫電子顯微鏡
- 非常規可得且耗時，但對標準 DIF 與 IIF 皆陰性的病人特別有助於確立診斷。
- 直接免疫電顯示免疫沉積分布於：(1) 透明板下部與緻密板上方；或 (2) 半橋粒之上與周圍，多數標記在基底角質形成細胞細胞膜下方的外側。
間接免疫螢光 (IIF)
- 標準 IIF 在 20%–30% 的 MMP 病人血清中可測到抗 BMZ 自體抗體，主要為 IgG 類，亦可測到循環 IgA 或 IgE；抗體濃度通常非常低。
- 有作者認為血清 IgG 與 IgA 抗 BMZ 自體抗體濃度高者疾病較嚴重。
- 提高敏感度的方法：使用正常口腔或生殖器黏膜、結膜為基質，或使用鹽裂皮膚。
- 以鹽裂皮膚：多數 MMP 病人抗體結合表皮頂部；具抗 laminin 332 或抗 VII 型膠原反應性者則結合真皮側。
- 使用鹽裂口腔黏膜無法提升整體敏感度。
- 以「基因剔除」皮膚基質（缺乏特定基底膜蛋白的基質）做 IIF，可能有助於區分抗 laminin 332 型 MMP 與 EBA。
免疫化學檢查（含 ELISA）
- ELISA、免疫墨點與免疫沉澱已證實 MMP 表現型的自體抗原具異質性。
- 血清自體抗體與上皮 BMZ 內多種蛋白反應：BP180、laminin 332、VII 型膠原等。
- 依病人族群與檢驗方法，IgG 抗 BP180 抗體見於 30–70%、抗 laminin 332 抗體見於 15–30% 的 MMP 病人。這些標的抗原可作為不同 MMP 亞群的血清標記。
- 病人可有針對 BP180 胞外區的 IgA 自體抗體；因此唾液中針對 BP180–NC16A 的 IgG 與 IgA 自體抗體可作為診斷生物標記。
- 部分病例中，這些自體抗體似乎偏好結合 BP180 胞外區經蛋白水解切割並脫落部分（即 LABD 抗原 LAD-1）上的抗原反應位點。
- 另有數種分子量不一、身分未明的標的抗原被報告。
- 使用重組蛋白或親和純化天然蛋白（BP180、laminin 332、VII 型膠原）的 ELISA 對尋找循環自體抗體有幫助。
鑑別診斷
- 與其他表皮下自體免疫水疱病（BP、EBA、LABD）的區分可能困難，常仰賴黏膜侵犯為主與慢性病程。
- 尋常性天疱瘡與非自體免疫水疱病較易由組織學與免疫螢光排除。
- 若口腔侵犯（尤其單獨的剝脫性齒齦炎）是唯一表現，臨床上難與尋常性天疱瘡或糜爛性扁平苔癬區分。
- 末期疤痕性結膜病灶可能類似：嚴重慢性感染性結膜炎、眼科用藥造成的眼假性類天疱瘡 (ocular pseudopemphigoid)（pilocarpine、idoxuridine、guanethidine、β 阻斷劑），或 Stevens–Johnson 症候群與毒性表皮壞死溶解的後遺症。
- 罕見的全身性皮膚型 MMP 可能無法與 BP 區分，但多處黏膜部位侵犯支持 MMP。
預後
- 特別慢性、可能造成毀滅性後果，但極少致命。
- 最重要的併發症是眼部侵犯造成的視力損害。
- 亦可導致體重減輕以及呼吸、性功能或泌尿併發症。
- 即使侵犯局限，仍可對生活品質造成重大負面影響。
- 因嚴重喉、氣管或食道疾病造成的致命併發症罕見。
治療
治療困難且有時令人挫折，治療方案主要依臨床經驗。
局部治療
- 至關重要；侵犯有限時可能已足夠。
- 輕至中度活性可用強效外用類固醇成功治療。
- 口腔病灶：外用類固醇（漱口水，或凝膠／封閉性基劑，可搭配客製化假體裝置提供封閉）合併 tetracycline 漱口水與專業牙科衛生照護。
- 鼻、咽或食道疾病可用類固醇噴劑與吸入劑。
- 皮膚與黏膜的頑固病灶可以病灶內 triamcinolone 注射改善。
- 食道狹窄可能需擴張術以預防吞嚥困難；嚴重氣管侵犯可能需氣管切開以防窒息。
全身用藥
- Dapsone 50–150 mg/day：控制口腔與皮膚病灶的第一線療法；亦可用於未快速惡化的輕度眼部疾病。對 BMZ 有線狀 IgA 沉積的病人特別有益。
- Cyclophosphamide 1–2 mg/kg/day：快速進展或嚴重眼部疾病的首選——單用、併用口服類固醇，或以脈衝療法給予。此類方案能有效消解嚴重結膜發炎，並預防復發與次發疤痕。
- Azathioprine 2 mg/kg/day 與 mycophenolate mofetil 2 g/day：有助於降低控制眼部與皮膚病灶所需的類固醇劑量。
- 單用全身性類固醇對顯著疾病一般不足，且對黏膜疾病的效果不如皮膚疾病。
- 有顯著食道或喉氣管侵犯者，應以 prednisone 加 cyclophosphamide 或 mycophenolate mofetil 積極治療，以預防可能致命的併發症。
- 其他可能有價值的療法：外用 tacrolimus、tetracycline 加 niacinamide、minocycline、sulfapyridine、methotrexate、TNF 抑制劑、IVIg、外用或全身 cyclosporine、thalidomide、結膜下 mitomycin。
- Rituximab：病例系列強調其在控制進行性眼部侵犯與嚴重眼外併發症的療效。當這些表現對 cyclophosphamide 加類固醇無反應，或病人無法耐受／有禁忌時，可考慮作為第二線療法。
手術治療
- 嚴重疤痕侵犯眼、喉、食道或生殖器時偶爾需要。
- 應在疾病經藥物治療完全控制後才施行。
- 眼部手術包括角膜移植、同種異體角膜緣移植、羊膜移植、瞼緣縫合術 (tarsorrhaphy)。
圖 30-15：黏膜類天疱瘡的眼部侵犯。A 下內側眼瞼緣的糜爛與紅斑，加上內眥與下眼瞼的鱗屑痂。B 三個月後，除糜爛外出現眼瞼外翻與下眼瞼增厚。C 六個月後，糜爛變小但出現疤痕與粟粒疹。D 七年後，疤痕進一步形成，因瞼球沾黏導致下穹窿明顯變淺。
圖 30-16：黏膜類天疱瘡。典型眼部侵犯表現為纖維索帶，代表部分或不完全的瞼球沾黏。