後天性水疱性表皮鬆解症（EPIDERMOLYSIS BULLOSA ACQUISITA）
同義詞：Acquired epidermolysis bullosa；dermolytic pemphigoid
重點特徵（Key features）
後天性水疱性表皮鬆解症（epidermolysis bullosa acquisita）是一種罕見、後天、表皮下的水疱性疾病，與針對 type VII collagen 的自體免疫有關，type VII collagen 是真皮—表皮 BMZ 錨定纖維（anchoring fibrils）的主要成分
病人可能表現為機械性水疱性疾病，類似 dystrophic epidermolysis bullosa；或表現為類似 BP、少見類似 MMP、MMP 的 Brunsting–Perry 變異型或 LABD 的臨床特徵
診斷仰賴免疫病理檢查，特別是免疫螢光顯微鏡、免疫血清學研究，偶爾還有免疫電子顯微鏡
此病通常呈慢性，且比 BP 更難治療
前言（Introduction）
後天性水疱性表皮鬆解症（epidermolysis bullosa acquisita, EBA）是一種罕見、後天、表皮下的水疱性疾病，與針對 type VII collagen 的自體免疫有關，type VII collagen 是真皮—表皮 BMZ 錨定纖維的主要成分。病人可能表現為非發炎性變異型（其特徵與 dystrophic epidermolysis bullosa [EB] 病人所見者極為相似），或表現為類似 BP 的發炎性變異型。少見情況下，臨床表現型類似 MMP、MMP 的 Brunsting–Perry 變異型或 LABD。
歷史（History）
最早的後天性水疱性疾病病例（其臨床特徵類似遺傳性 dystrophic epidermolysis bullosa）由 Elliot 於 1895 年描述。在 1970 年代初期、皮膚免疫病理學問世之前，Roenigk 及其同事提出了 EBA 最初的臨床標準。數年後，IF 顯微鏡研究證實 EBA 病人具有抗 BMZ 抗體，與 BP 病人相似。1980 年代初期，免疫電子顯微鏡研究證實 EBA 的 IgG 沉積位於 BMZ 的緻密層下（sublamina densa）區域，從而將 EBA 與 BP 區分開來。1990 年代則顯示 EBA 自體抗體結合至 type VII collagen，即錨定纖維的主要成分。
流行病學（Epidemiology）
EBA 在兒童與成人皆有報告，可發生於任何年齡。它是西歐最罕見的表皮下自體免疫水疱性疾病之一，估計年發生率約為每百萬人 0.25 例。它在特定亞洲族群（例如韓國人）以及非裔美國人中可能較為常見。
致病機轉（Pathogenesis）
針對 type VII collagen 之自體抗體的致病角色受到數條證據線的支持。EBA 病人具有組織結合與循環中、針對 type VII collagen（錨定纖維的主要成分）的 IgG 自體抗體（見圖 28.3A）。此外，anti-type VII collagen 抗體的效價與 EBA 病人的疾病活動度平行，而母親罹患 EBA 的新生兒可能因 anti-type VII collagen IgG 自體抗體經胎盤轉移而出現暫時性水疱。
Type VII collagen 位於 BMZ 的緻密層與緻密層下區域（見圖 28.2）。它由三條相同的 α 鏈組成，每條鏈包含一個中央 145 kDa 的膠原性三股螺旋節段，兩側為一個大型 145 kDa 的非膠原性 NH2 端 domain（NC1）與一個短的 30 kDa COOH 端區域（NC2）。病人的自體抗體針對此蛋白 NC1 domain 內的免疫優勢表位。然而，雖然罕見，也可觀察到與中央膠原性 domain 或 NC2 domain 的反應性。目前尚不清楚與此分子特定抗原區域的結合活性是否與特定的臨床表現型相關（見下文）。
在體外，EBA 自體抗體連同補體系統以及 neutrophil elastase 與 gelatinase B，能夠媒介白血球浸潤（經由 FcγRIV 表現）與真皮—表皮分離。在小鼠中，涉及抗體被動轉移或以自體 type VII collagen 主動免疫的研究已顯示，針對 type VII collagen 的自體抗體能夠誘發真皮—表皮分離，亦即具致病性。
EBA 自體抗體也可能直接干擾 type VII collagen 分子結合並組裝成錨定纖維，及／或藉由嚴重影響 type VII collagen 與其他基質蛋白（如 laminin 332、fibronectin 或 type IV collagen）之間的交互作用而致病。
如同其他自體免疫疾病的情況，某些 HLA class II 對偶基因在 EBA 中似乎更為盛行，例如白種人與非裔美國人的 DRB115:01 與 DR5，或韓國人的 DRB113。特定 HLA 對偶基因的表現，很可能對發生 EBA 的易感性有關鍵影響。各型 dystrophic EB 病人 type VII collagen 表現缺陷會造成皮膚脆弱與真皮—表皮分離，此觀察明確證實此蛋白在維持表皮 BMZ 完整性上的重要性。
臨床特徵（Clinical Features）
EBA 通常發生於成人病人，不過也曾有兒科病例報告。皮膚表現是異質的，並可能類似其他水疱性疾病。
典型的表現是非發炎性的機械性水疱性疾病，特徵為肢端水疱的發生，癒合後留下萎縮性疤痕、粟粒疹形成與色素異常。皮膚水疱（可能變為出血性）與逐漸形成的糜爛，出現在未發炎的皮膚或疤痕區域。它們局限於易受外傷的表面，特別是肘、膝與手背、枕部、背部、足與趾（圖 30.18）。如同遺傳性 dystrophic EB，EBA 的肢端侵犯可能造成毀損，導致手指的「連指手套（mitten）」畸形、相鄰手指或腳趾間的蹼狀相連（假性併指），指甲失養，以及完全
A 好發於關節上方易受外傷部位的粟粒疹與疤痕，並伴有皮膚脆弱。注意其與 dystrophic epidermolysis bullosa 的相似性。B 一位全身性紅斑性狼瘡病人在外傷部位的發炎後色素過度沉著、輕微疤痕與粟粒疹。注意左肘上已破裂的大疱。B，Courtesy Kalman Watsky, MD。
指甲脫落。高達 20% 的病人有頭皮侵犯，在零星病例中曾描述廣泛不癒合的糜爛伴疤痕性禿髮。
也已描述數種 EBA 的發炎性亞型，其發生可能比機械性水疱型更為頻繁。類似 BP 的表現是 EBA 最常見的發炎型式。其特徵為分布廣泛、紅斑性基底上的搔癢性小水疱與大疱。任何皮膚部位皆可能受侵犯，口腔黏膜亦然。病灶癒合後不留粟粒疹或萎縮性疤痕（圖 30.19）。
EBA 的其他發炎性亞型相當少見，包括表現類似 MMP 者、伴疤痕性禿髮的 MMP Brunsting–Perry 變異型，以及具多形性水疱疹與沿 BMZ 線狀 IgA 沉積帶的 LABD 型。值得注意的是，在病程中，臨床特徵可從一種變異型轉變為另一種，或者發炎性與非發炎性特徵可能混合共存。
黏膜侵犯不僅發生於類似 MMP 的 EBA，在高達 50% 具機械性水疱型與類似 BP 表現的病人中也可觀察到。口腔（圖 30.20）、喉部與食道可見糜爛與完整的小水疱，並可能導致吞嚥困難與喉部狹窄。在類似 MMP 的表現型中，曾有嚴重瘢痕性結膜炎與失明的眼部侵犯報告。最後，兒童型 EBA 的特徵與兒童型 BP 及 LABD 所見者有相當大的重疊。
在某些報告中，已描述數種全身性疾病與 EBA 相關，特別是克隆氏症與潰瘍性結腸炎（高達 30% 的病例），較罕見者為骨髓瘤、全身性 LE、類風濕性關節炎、甲狀腺炎與糖尿病。
廣泛分布的紅斑性斑塊，其中部分有糜爛與出血性痂皮。雖然在肘部特別明顯，鑑別診斷仍應包括大疱性類天疱瘡。Courtesy Lorenzo Cerroni, MD。
診斷與鑑別診斷（Diagnosis and Differential Diagnosis）
光學顯微鏡與電子顯微鏡（Light microscopy and electron microscopy）
以光學顯微鏡檢查，大疱的切片檢體顯示表皮下裂隙。在 EBA 的類似 BP 或類似 MMP 變異型中，真皮內有程度不等的發炎浸潤，主要由嗜中性球混雜嗜酸性球與淋巴球所組成。在機械性水疱的非發炎性病灶中，細胞浸潤極少至缺如。
新鮮小水疱的電子顯微鏡研究顯示，真皮—表皮裂隙發生於緻密層下區域之內。此外，可能觀察到錨定纖維數目的減少。然而在某些病例中，曾注意到透明層內的分離，最可能反映表皮下水疱形成於最小阻力處（locus minoris resistentiae）。因此，裂隙的層次並不總是區分 EBA 與其他表皮下水疱性疾病的可靠標準。
直接免疫螢光（DIF）顯微鏡（Direct immunofluorescence (DIF) microscopy）
病灶周圍皮膚的 DIF 顯微鏡研究顯示 IgG 沉積沿表皮 BMZ 呈連續、相當寬的線狀模式分布。較不常見的是發現 C3、IgA 或 IgM 的線狀沉積。在病灶周圍皮膚的鹽裂皮膚製備中，免疫沉積物典型位於裂隙的真皮側。表皮 BMZ 處的 u-鋸齒狀免疫沉積模式，對於區分 EBA 與其他表皮下水疱性疾病（即「類天疱瘡群」，其 BMZ 免疫反應物呈 n-鋸齒狀模式）非常有幫助。最後，FOAM 技術（見前述）使用共軛焦雷射掃描顯微鏡，可將免疫反應物定位至表現 type VII collagen 的 BMZ 層次。
間接免疫螢光（IIF）顯微鏡（Indirect immunofluorescence (IIF) microscopy）
以標準 IIF 檢測，約 50% 的 EBA 病人可偵測到循環抗 BMZ 抗體。它們主要為 IgG 類，但也曾報告血清 IgA 自體抗體。以鹽裂皮膚進行 IIF 時，循環 IgG 或 IgA 抗體結合至人工水疱的真皮側。雖然並不常可取得，但以病人血清對一組缺乏特定基底膜分子（例如 BP180、type VII collagen、laminin 332）的皮膚受質檢體進行檢測，或對轉染 type VII collagen 重組 NC1 domain 的 HEK 細胞進行檢測，可能有助於鑑定循環自體抗體所針對的抗原。
免疫電子顯微鏡（Immunoelectron microscopy）
免疫電子顯微鏡傳統上被視為診斷 EBA 的「黃金標準」，特別是在沒有循環自體抗體、因而無法以 IIF 顯微鏡、免疫墨點或 ELISA 加以鑑定時（見下文）。以免疫金技術（其定位比過氧化酶標記更精確）檢測，EBA 自體抗體特異性地結合至錨定纖維，以及錨定纖維起始與終止之處的緻密層（見圖 28.3A）。
其他免疫化學研究，包括 ELISA（Other immunochemical studies, including ELISA）
在真皮萃取物的西方免疫墨點分析中，發現 EBA 病人的血清自體抗體結合至約 290 kDa 的蛋白，較不常見者為 145 kDa。這些蛋白已明確顯示分別對應於 type VII collagen 及其 NH2 端 NC1 次 domain。使用 type VII collagen 重組型式的表位定位研究已證實，免疫優勢表位位於 NC1 domain 之內。目前已有 ELISA 可用，利用 type VII collagen 的重組 NC1 domain，或重組 NC1 與 NC2 domains 的組合；這些分析法呈現高特異性（>96%），且可能比利用鹽裂皮膚的 IIF 顯微鏡研究更敏感。以 ELISA 測定的 collagen VII 特異性 IgG 自體抗體血清濃度，可能與疾病嚴重度相關。
鑑別診斷（Differential diagnosis）
EBA 可能與遺傳性 dystrophic EB、BP、MMP、LABD、遲發性皮膚紫質症、假性紫質症，或紫質症的罕見變異型
圖 30-18：後天性水疱性表皮鬆解症——機械性水疱型表現
Fig. 30.18 Epidermolysis bullosa acquisita – mechanobullous presentation.
圖 30-19：後天性水疱性表皮鬆解症——發炎型表現
Fig. 30.19 Epidermolysis bullosa aquisita – inflammatory presentation.
圖 30-20：後天性水疱性表皮鬆解症——口腔侵犯
Fig. 30.20 Epidermolysis bullosa acquisita – oral involvement. Multiple erosions of the palate reminiscent of mucous membrane (cicatricial) pemphigoid. Courtesy C. Prost, MD.
（圖 30.20 說明：顎部多發糜爛，令人聯想到黏膜（瘢痕性）類天疱瘡。）
（例如 porphyria variegata）混淆。臨床上，機械性水疱型 EBA 最接近輕度的顯性 dystrophic EB，但缺乏家族史、發病較晚以及 DIF 陽性表現，一般可供區分。然而，某些遺傳性 EB 的病人確實會產生針對 type VII collagen 的自體抗體。手部的侵犯可能類似遲發性皮膚紫質症，但後者可輕易由紫質檢查排除。偶爾，正在服用可疑藥物的 EBA 病人會被誤診為假性紫質症。發炎型 EBA 在臨床上與 BP、anti-p200（anti-laminin γ1）pemphigoid 或 MMP（包括 Brunsting–Perry 變異型）無法區分。這些疾病可藉由 u-鋸齒狀與 n-鋸齒狀 DIF 模式分析、FOAM 技術、ELISA、以鹽裂皮膚為受質的 IIF、表皮與真皮萃取物兩者的西方免疫墨點分析，以及直接免疫電子顯微鏡研究加以區分。
大疱性全身性 LE 通常表現為暫時性、廣泛的發炎性表皮下水疱性疾病（見第 41 章），較不常見的是表現為伴粟粒疹形成與疤痕的機械性水疱疹。在若干此類病例中，循環自體抗體顯示與 type VII collagen 結合，可考慮全身性 LE 相關 EBA 的可能性。除了組織學上的差異之外，成人 EBA 對治療反應不佳，而大疱性全身性 LE 的病人在開始 dapsone 或 azathioprine 治療後一般可見顯著改善。
EBA 的治療困難且常不令人滿意。由於此病罕見，大多數治療資料乃基於零星報告。全身性皮質類固醇與免疫抑制劑，例如 azathioprine、methotrexate、mycophenolate mofetil、cyclophosphamide，或較近期的 rituximab，有時有助於控制類似 BP 的 EBA 變異型，此變異型最終可能進入臨床緩解。Colchicine、dapsone 與 cyclosporine 也被報告有一些益處。在對傳統免疫抑制療法無反應的嚴重 EBA 病人中，IVIg ± rituximab 可能有效。有些作者建議以 dapsone 加 prednisolone 的組合治療兒童型 EBA。