後天性表皮鬆解症 (Epidermolysis Bullosa Acquisita)
- 同義詞：acquired epidermolysis bullosa、dermolytic pemphigoid。
重點一覽
- 罕見的後天性表皮下水疱病，與針對 VII 型膠原（真皮–表皮 BMZ 錨定纖維的主要成分）的自體免疫有關。
- 病人可表現為機械性水疱疾病（模仿失養性表皮鬆解症），或表現出類似 BP、較少見的 MMP、MMP 的 Brunsting–Perry 變異型，或 LABD 的臨床特徵。
- 診斷仰賴免疫病理檢查，尤其免疫螢光顯微鏡、免疫血清學研究，偶爾需免疫電子顯微鏡。
- 疾病通常慢性且比 BP 更難治。
歷史
- 1895 年 Elliot 描述首批臨床特徵模仿遺傳性失養性表皮鬆解症的後天水疱病病例。
- 1970 年代初（皮膚免疫病理問世前），Roenigk 等人提出 EBA 最初的臨床準則。
- 數年後免疫螢光顯示 EBA 病人有抗 BMZ 抗體，類似 BP 病人。
- 1980 年代初，免疫電子顯微鏡證實 EBA 的 IgG 沉積位於 BMZ 的緻密板下區，從而與 BP 分開。
- 1990 年代證實 EBA 自體抗體結合 VII 型膠原。
流行病學
- 兒童與成人皆有報告，任何年齡皆可發生。
- 是西歐最罕見的表皮下自體免疫水疱病之一，估計年發生率約每百萬人 0.25 例。
- 在特定亞洲族群（如韓國人）與非裔美國人中可能較常見。
致病機轉
自體抗體的致病證據
- 病人有針對 VII 型膠原的組織結合與循環 IgG 自體抗體。
- 抗 VII 型膠原抗體效價與疾病活性平行。
- EBA 母親的新生兒可因抗 VII 型膠原 IgG 經胎盤轉移而出現暫時性水疱。
VII 型膠原結構
- 位於 BMZ 的緻密板與緻密板下區。
- 由三條相同 α 鏈組成，每條含中央 145 kDa 膠原三股螺旋節段，兩側分別為大型 145 kDa 非膠原 NH2 端結構域 (NC1) 與短的 30 kDa COOH 端區 (NC2)。
- 病人自體抗體針對 NC1 結構域內的免疫優勢抗原決定位；與中央膠原結構域或 NC2 結構域的反應性亦可見但罕見。
- 對分子特定抗原區的結合活性是否與特定臨床表現型相關，目前仍不清楚。
機制
- 體外實驗中，EBA 自體抗體連同補體系統、neutrophil elastase 與 gelatinase B，能媒介白血球浸潤（透過 FcγRIV 表現）與真皮–表皮分離。
- 小鼠實驗（被動轉移抗體或以自體 VII 型膠原主動免疫）顯示抗 VII 型膠原自體抗體能誘發真皮–表皮分離，即具致病性。
- 自體抗體亦可能直接干擾 VII 型膠原分子組裝成錨定纖維，和／或關鍵性地影響 VII 型膠原與 laminin 332、fibronectin、IV 型膠原等基質蛋白的交互作用。
遺傳背景
- 特定 HLA class II 對偶基因在 EBA 較常見：白人與非裔美國人為 DRB1*15:01 與 DR5；韓國人為 DRB1*13。
- 各型失養性 EB 病人 VII 型膠原表現不足會造成皮膚脆弱與真皮–表皮分離，明確證明此蛋白對維持表皮 BMZ 完整性的重要性。
臨床特徵
經典（非發炎型／機械性水疱型）
- 以肢端水疱為特徵，癒合後留下萎縮性疤痕、粟粒疹 (milia) 與色素異常。
- 皮膚水疱可變出血性，糜爛出現在未發炎的皮膚或疤痕區。
- 好發易受創部位：肘、膝、手背、枕部、背、足、趾。
- 如同遺傳性失養性 EB，肢端侵犯可造成殘毀：手指「連指手套 (mitten)」變形、相鄰指趾間蹼狀沾黏（假性併指 pseudosyndactyly）、指甲失養與完全掉甲。
- 頭皮侵犯達 20% 病人；零星病例可見廣泛不癒合糜爛併疤痕性禿髮。
發炎型（可能比機械性水疱型更常見）
- BP 樣表現為最常見的發炎型：廣泛分布、搔癢的水疱與大疱位於紅斑基底上；任何皮膚部位與口腔黏膜皆可受侵犯；病灶癒合後不留粟粒疹或萎縮性疤痕。
- 其他發炎型相當少見：類似 MMP、類似 MMP 的 Brunsting–Perry 變異型（併疤痕性禿髮）、類似 LABD（多形性水疱疹併 BMZ 線狀 IgA 沉積帶）。
- 病程中臨床特徵可由一種變異型轉為另一種，或發炎與非發炎特徵混合並存。
黏膜侵犯
- 不只出現在 MMP 樣 EBA，機械性水疱型與 BP 樣表現的病人高達 50% 也有黏膜侵犯。
- 口腔、喉、食道可見糜爛與完整水疱，可導致吞嚥困難與喉狹窄。
- MMP 樣表現型曾報告嚴重疤痕性結膜炎與失明。
- 兒童 EBA 的特徵與兒童 BP 及 LABD 有相當大的重疊。
相關全身疾病
- 克隆氏症與潰瘍性結腸炎（達 30% 病例）；較罕見者包括骨髓瘤、全身性 LE、類風濕性關節炎、甲狀腺炎、糖尿病。
診斷與鑑別診斷
光學與電子顯微鏡
- 光學顯微鏡：大疱切片顯示表皮下裂隙。
- BP 樣或 MMP 樣變異型：真皮有程度不一的發炎浸潤，以嗜中性球為主，混雜嗜酸性球與淋巴球。
- 機械性水疱型非發炎病灶：細胞浸潤極少或缺如。
- 電子顯微鏡：新鮮水疱的真皮–表皮裂隙發生於緻密板下區，並可見錨定纖維數目減少。
- 但部分病例的分離發生在透明板內（最可能反映在抵抗力最弱處 locus minoris resistentiae 形成表皮下水疱）。
- 因此裂隙層次並非區分 EBA 與其他表皮下水疱疾病的可靠準則。
直接免疫螢光 (DIF)
- 病灶周圍皮膚可見沿表皮 BMZ 的連續、相當寬的線狀 IgG 沉積；較少見 C3、IgA 或 IgM 線狀沉積。
- 鹽裂皮膚製備中，免疫沉積典型位於裂隙的真皮側。
- u 型鋸齒狀 (u-serrated) 免疫沉積型態對區分 EBA 與其他表皮下水疱病（「類天疱瘡群」呈 n 型鋸齒狀）非常有幫助。
- FOAM 技術（使用共軛焦雷射掃描顯微鏡）可將免疫反應物定位到 VII 型膠原表現的 BMZ 層次。
間接免疫螢光 (IIF)
- 標準 IIF 可在約 50% 的 EBA 病人測到循環抗 BMZ 抗體，主要為 IgG 類，亦曾報告血清 IgA 自體抗體。
- 以鹽裂皮膚做 IIF：循環 IgG 或 IgA 抗體結合人工水疱的真皮側。
- 以缺乏特定基底膜分子（如 BP180、VII 型膠原、laminin 332）的皮膚基質組，或以轉染 VII 型膠原重組 NC1 結構域的 HEK 細胞測試病人血清，有助於鑑定循環自體抗體的標的抗原（惟不常可得）。
免疫電子顯微鏡
- 傳統上被視為診斷 EBA 的「金標準」，尤其在沒有循環自體抗體、因而無法以 IIF、免疫墨點或 ELISA 鑑定時。
- 以免疫金技術（定位比過氧化酶標記更精確），EBA 自體抗體特異結合錨定纖維，以及錨定纖維起訖處的緻密板。
其他免疫化學檢查（含 ELISA）
- 真皮萃取物的西方墨點分析：EBA 病人血清自體抗體結合約 290 kDa 蛋白，較少為 145 kDa；兩者已明確對應 VII 型膠原及其 NH2 端 NC1 次結構域。
- 以 VII 型膠原重組蛋白做抗原決定位定位，證實免疫優勢抗原決定位位於 NC1 結構域。
- 目前已有使用重組 NC1 結構域，或 NC1 加 NC2 結構域組合的 ELISA：特異度高（>96%），且可能比使用鹽裂皮膚的 IIF 更敏感。
- ELISA 測得的 VII 型膠原特異 IgG 自體抗體血清濃度可能與疾病嚴重度相關。
鑑別診斷
- 可能被混淆的疾病：遺傳性失養性 EB、BP、MMP、LABD、遲發性皮膚紫質症、假性紫質症，或罕見的紫質症變異型（如 variegate porphyria）。
- 機械性水疱型 EBA 臨床上最像輕度顯性失養性 EB，但無家族史、晚發、DIF 陽性通常足以區分；不過部分遺傳性 EB 病人確實會產生抗 VII 型膠原自體抗體。
- 手部侵犯可能模仿遲發性皮膚紫質症，但後者容易以紫質檢查排除。
- 使用可疑藥物的 EBA 病人偶爾被誤診為假性紫質症。
- 發炎型 EBA 臨床上無法與 BP、抗 p200（抗 laminin γ1）類天疱瘡或 MMP（含 Brunsting–Perry 變異型）區分；可藉下列方法區分：u 型 vs. n 型鋸齒狀 DIF 型態分析、FOAM 技術、ELISA、以鹽裂皮膚為基質的 IIF、表皮與真皮萃取物的西方墨點、直接免疫電子顯微鏡。
- 大疱性全身性 LE：通常表現為短暫、廣泛、發炎性的表皮下水疱疾病，較少為併粟粒疹與疤痕的機械性水疱疹。部分病例循環自體抗體結合 VII 型膠原，可考慮全身性 LE 相關 EBA。除組織學差異外，成人 EBA 對治療反應差，而大疱性全身性 LE 對 dapsone 或 azathioprine 通常有顯著改善。
治療
- 困難且常不令人滿意；因疾病罕見，多數治療資料來自軼事性報告。
- 全身性類固醇與免疫抑制劑（azathioprine、methotrexate、mycophenolate mofetil、cyclophosphamide，近期還有 rituximab）有時有助於控制 BP 樣變異型，此型最終可能達臨床緩解。
- Colchicine、dapsone、cyclosporine 亦曾報告有部分助益。
- 對傳統免疫抑制治療無反應的嚴重 EBA，IVIg ± rituximab 可能有效。
- 部分作者建議兒童 EBA 使用 dapsone 加 prednisolone 的合併療法。
圖 30-18：後天性表皮鬆解症——機械性水疱型表現。粟粒疹與疤痕好發於關節上方的受創部位，並伴隨皮膚脆弱，外觀與失養性表皮鬆解症相似。
圖 30-20：後天性表皮鬆解症的口腔侵犯。顎部多發糜爛，令人聯想到黏膜（疤痕性）類天疱瘡。