致病機轉（PATHOGENESIS）
EB 係由編碼結構蛋白之基因內的突變所引起，這些蛋白位於表皮內（EB simplex）、真皮–表皮交界處（junctional EB），或最上層的乳頭狀真皮（dystrophic EB）。這些蛋白各自所在的部位，決定了水疱形成的超微結構位置（圖 32.1，見表 32.1）。
EB Simplex
最常見型別的 EB simplex（EBS）以體染色體顯性方式傳遞，並與基底 keratinocyte 層面的水疱形成相關。EBS 最常源自 keratin 5（KRT5）或 14（KRT14）基因內的顯性負向（dominant-negative）突變（見第 54 章），這些基因主要表現於表皮的基底層。EBS 的臨床嚴重度及其他表現型特徵與基因型密切相關。舉例而言，KRT5 與 KRT14 之螺旋起始（helix initiation）與終止（termination）motifs 的突變會導致嚴重亞型的 EBS（severe EBS，先前稱為 EBS-Dowling–Meara），而 EBS with mottled pigmentation 這種特定表現型則幾乎總是源自 KRT5 V1 domain 內的一種特定錯義（missense）突變。
kelch-like protein 24 ubiquitin ligase 基因（KLHL24）的顯性穩定化（stabilizing）突變，會經由增加 keratin 14 的泛素化與降解而導致 EBS。一種因 plectin 編碼基因（PLEC）突變所致的體染色體隱性型 EBS 與肌肉失養症（muscular dystrophy）相關；考量到 plectin 除了表現於基底 keratinocytes 的半橋粒（hemidesmosomes）之外，也表現於骨骼肌，這並不令人意外。其他具有 plectin 或罕見的 αβ integrin 缺乏的 EBS 病人，則以幽門閉鎖（pyloric atresia）表現；而由 bullous pemphigoid antigen 1/dystonin（DYS）或 exophilin 5（EXPH5）基因突變所引起的體染色體隱性 EBS 變異型亦曾被報告。
Junctional EB
Junctional EB（JEB）幾乎總是以體染色體隱性方式傳遞（見表 32.1）。JEB 的嚴重亞型（severe JEB，
先前稱為 JEB-Herlitz）通常源自編碼 laminin 332 三個次單元之一的基因內的同型合子或複合異型合子截斷型（truncating）突變；laminin 332 是真皮–表皮交界處透明板（lamina lucida）的關鍵組成（見第 28 章）。在 laryngo-onycho-cutaneous syndrome 中，其潛在突變僅影響 laminin α3 次單元的 A 異構型（isoform）。較輕微的中間型 JEB（intermediate JEB，先前稱為 JEB-non-Herlitz 與 generalized atrophic benign EB）則源自 laminin 332 某一次單元基因內的突變，或較不常見地源自 type XVII collagen/bullous pemphigoid antigen 2 基因內的突變。JEB with pyloric atresia 遠比 EBS with pyloric atresia 常見，同樣由編碼 αβ integrin 次單元的兩個基因中任一者的突變所引起。一種與呼吸道及腎臟侵犯相關的 JEB 型別，則源自 integrin α 鏈的突變。
Dystrophic EB
Dystrophic EB（DEB）以體染色體顯性或體染色體隱性方式傳遞，並由 type VII collagen 基因（COL7A1）的突變所引起。Dominant DEB（DDEB）源自顯性負向突變，典型為一種錯義突變，導致此 collagen 三股螺旋（triple-helical）domain 內的某個 glycine 被另一個胺基酸取代。雖然由此產生的蛋白在結構上異常，沿著真皮–表皮交界處針對 type VII collagen 的免疫組織化學染色通常與正常皮膚無從區辨。
Recessive DEB（RDEB）係因 type VII collagen 基因內的複合異型合子突變，或較不常見的同型合子突變所致。導致蛋白截斷的提早終止密碼子（premature stop codons）
（EB）。A 三種主要 EB simplex（EBS）亞型的水疱形成超微結構部位。正常完整皮膚的超微結構列出以供比較。在全部三種主要 EBS 亞型 —— localized、intermediate 與 severe —— 中，水疱皆形成於基底 keratinocyte 最下方的細胞質內部分。在 severe EBS 中，keratin 絲傾向聚合成較大的電子緻密團塊，在病灶皮膚尤為明顯。在罕見的體染色體隱性型 EBS 中，keratin 絲缺失或減少；而在 EBS with muscular dystrophy 中，則有 keratin 絲未能整合入其下方半橋粒的情形。B 兩種主要 junctional EB（JEB）亞型的水疱形成超微結構部位。所有型別的 JEB 其特徵皆為水疱形成於真皮–表皮交界處的透明板（lamina lucida）內。因此，緻密板（lamina densa）仍牢固附著於真皮，而真皮則構成水疱腔的底部。在 generalized severe JEB 中，基底下緻密斑（sub-basal dense plates）與錨定絲（anchoring filaments）缺失，在其他 JEB 亞型中則常見變薄。在 severe JEB 中，半橋粒缺失或極為稀疏而發育不全；而在 intermediate JEB 中，半橋粒的數量與大小則屬正常或減少。C 三種主要 dystrophic EB（DEB）亞型的水疱形成超微結構部位。在所有型別的 dystrophic EB 中，水疱形成皆發生於緻密板下方。在 dominant DEB（DDEB）的皮膚中，錨定纖維（anchoring fibrils）的大小與結構看似正常，儘管其數量可能略有減少。與緻密板下裂隙的存在一致，這些錨定纖維仍附著於水疱頂部，該頂部由完整的表皮與附著的基底膜（包含緻密板）所構成。相對地，在 severe recessive DEB（RDEB）病人的病灶皮膚中，錨定纖維通常完全缺失。在 intermediate RDEB 中，錨定纖維的數量減少且外觀發育不全。
是嚴重亞型（severe RDEB，先前稱為 RDEB-Hallopeau–Siemens）的特徵。與這些突變的嚴重程度相符，在皮膚切片標本中錨定纖維無法偵測到，或極為稀疏且形成不良；而以針對 type VII collagen 分子主要抗原表位（epitopes）的抗體所作的免疫組織化學染色則呈缺失或幾乎無法偵測。較輕微型別的 RDEB 則與 type VII collagen 基因內較不嚴重的雙等位基因（biallelic）突變相關。
matrix metalloproteinase 1 基因啟動子（promoter）內的一個單核苷酸多型性（single nucleotide polymorphism）已被辨識為 RDEB 的疾病修飾因子。可能還有其他修飾基因，可解釋在此型與其他型別 EB 中所觀察到的部分家族間與家族內表現型變異。亦有證據顯示 EB 中蛋白表現喪失會產生次級效應。舉例而言，RDEB 纖維母細胞中 collagen VII 的喪失，會導致真皮基質蛋白、金屬蛋白酶與 transforming growth factor-β（TGF-β）的改變，而這些改變被認為會進一步影響 keratinocyte 黏附、真皮–表皮完整性與真皮纖維化。
Severe RDEB 以及（程度較輕的）其他型別的 DEB、JEB 與 Kindler EB，與皮膚 SCC 發生風險的增加相關。這些腫瘤的致病機轉為多因子性，而皮膚微環境在致癌起始、腫瘤進展與轉移潛能中扮演關鍵角色。真皮硬度增加、細菌移生、慢性發炎以及先天免疫系統的缺陷，均促成這些腫瘤的早期發生與侵襲性本質。
在 self-improving DEB（先前稱為 bullous dermolysis of the newborn）中，遺傳模式通常為顯性，且水疱形成通常侷限於生命最初 1–2 年。其臨床表現的時間，恰與這些病人皮膚中 type VII collagen 主要存在於基底 keratinocytes 內、而非沿著真皮–表皮交界分布的時期一致（見圖 32.1D）。這提示此蛋白由 keratinocyte 細胞質往下方 ECM 的運輸過程可能出現暫時性中斷。
圖 32-1：水疱性表皮鬆解症的水疱形成。
Fig. 32.1 Blister formation in epidermolysis bullosa
表 32-1：典型水疱性表皮鬆解症（EB）：simplex、junctional、dystrophic 亞型與 Kindler EB。粗體所列者為較常見的亞型，背景較深者代表症候群性變異型。
Table 32.1 Classic epidermolysis bullosa (EB): simplex, junctional, dystrophic subtypes, and Kindler EB. Entities in bold are the more common subtypes, and those with a darker background represent syndromic variants. AD, autosomal dominant; AR, autosomal recessive; EBS, epidermolysis bullosa simplex; DDEB, dominant dystrophic EB; RDEB, recessive dystrophic EB.