致病機轉 (Pathogenesis)
總則
- EB 源自編碼結構蛋白的基因突變，這些蛋白位於：
- 表皮內 → EB simplex
- 真皮－表皮接合處 (dermal–epidermal junction) → junctional EB
- 最上層真皮乳突 → dystrophic EB
- 各蛋白所在位置決定水泡形成的超微結構層次。
EB Simplex (EBS)
- 最常見型別為自體顯性遺傳，水泡形成於基底層角質細胞層次。
- 最常源自 KRT5 或 KRT14 基因的顯性負向 (dominant-negative) 突變（此二基因主要表現於表皮基底層）。
- 臨床嚴重度與其他表現型特徵與基因型密切相關：
- KRT5／KRT14 的 helix initiation 與 termination motifs 突變 → 嚴重型 EBS（severe EBS，舊稱 EBS-Dowling–Meara）。
- EBS with mottled pigmentation 幾乎總是源自 KRT5 V1 domain 的特定 missense 突變。
- KLHL24（kelch-like protein 24 泛素連接酶基因）的顯性穩定化 (stabilizing) 突變 → 增加 keratin 14 的泛素化與降解而致 EBS。
- PLEC（plectin）突變的自體隱性 EBS 合併肌肉失養症 (muscular dystrophy)——因 plectin 除表現於基底角質細胞的半桌粒 (hemidesmosomes) 外，也表現於骨骼肌。
- plectin 或罕見的 αβ integrin 缺乏者可表現幽門閉鎖 (pyloric atresia)。
- 其他自體隱性 EBS 亞型：DYS（bullous pemphigoid antigen 1／dystonin）或 EXPH5（exophilin 5）基因突變。
Junctional EB (JEB)
- 幾乎總是自體隱性遺傳。
- 嚴重型 JEB（severe JEB，舊稱 JEB-Herlitz）：典型源自編碼 laminin 332 三個次單元之一的基因的同型合子或複合異型合子截斷型 (truncating) 突變；laminin 332 是真皮－表皮接合處 lamina lucida 的關鍵成分。
- Laryngo-onycho-cutaneous syndrome：突變僅影響 laminin α3 次單元的 A isoform。
- 中度型 JEB（intermediate JEB，舊稱 JEB-non-Herlitz、generalized atrophic benign EB）：源自 laminin 332 次單元基因突變，較少見為 type XVII collagen／bullous pemphigoid antigen 2。
- JEB with pyloric atresia（比 EBS with pyloric atresia 常見得多）：源自編碼 αβ integrin 兩個次單元的任一基因突變。
- 合併呼吸道與腎臟侵犯的 JEB：源自 integrin α chain 突變。
Dystrophic EB (DEB)
- 自體顯性或自體隱性遺傳，皆由 COL7A1（type VII collagen）基因突變造成。
顯性 DEB (DDEB)
- 源自顯性負向突變，典型為 missense 突變，使該 collagen 三股螺旋 domain 內的 glycine 被其他胺基酸取代。
- 蛋白雖結構異常，但真皮－表皮接合處的 type VII collagen 免疫組織化學染色通常與正常皮膚無法區分。
隱性 DEB (RDEB)
- 源自 COL7A1 的複合異型合子（較少為同型合子）突變。
- 提早終止密碼 (premature stop codons) 造成截斷蛋白，是嚴重型 RDEB（severe RDEB，舊稱 RDEB-Hallopeau–Siemens）的特徵。
- 對應嚴重度：切片中錨定纖維 (anchoring fibrils) 偵測不到或極稀疏且形成不良；針對 type VII collagen 主要抗原決定位的免疫組織化學染色缺失或幾乎測不到。
- 較輕型 RDEB 對應 COL7A1 較不嚴重的雙等位基因突變。
修飾因子與次級效應
- MMP1 (matrix metalloproteinase 1) 基因啟動子的單核苷酸多型性已被確認為 RDEB 的疾病修飾因子；可能還有其他修飾基因造成家族間與家族內的表現型變異。
- 蛋白表現喪失有次級效應：RDEB 纖維母細胞失去 collagen VII → 真皮基質蛋白、金屬蛋白酶與 TGF-β 改變，被認為進一步影響角質細胞黏附、真皮－表皮完整性與真皮纖維化。
皮膚鱗狀細胞癌 (SCC) 風險
- 嚴重型 RDEB（以及程度較輕的其他 DEB、JEB 與 Kindler EB）與皮膚 SCC 風險增加相關。
- 腫瘤致病為多因子；皮膚微環境在致癌起始、腫瘤進展與轉移潛能中扮演關鍵角色。
- 貢獻早期發生與侵襲性的因子：真皮硬度增加、細菌移生、慢性發炎、先天免疫系統缺陷。
自我改善型 DEB (self-improving DEB)
- 舊稱 bullous dermolysis of the newborn。
- 遺傳通常為顯性；水泡典型局限於生命最初 1–2 年。
- 臨床表現的時期，正好對應這些病人皮膚中 type VII collagen 主要位於基底角質細胞內而非沿真皮－表皮接合處分布的時期。
- 提示此蛋白由角質細胞細胞質輸送至底下 ECM 的過程可能有暫時性中斷。
圖 32-1：表皮鬆解性水泡症的水泡形成。A EBS 三大亞型（localized、intermediate、severe）的水泡皆形成於基底角質細胞最下方的細胞質內；嚴重型 EBS 的 keratin 絲傾向聚合為較大的電子緻密團塊。B 所有 JEB 型別的水泡形成於真皮－表皮接合處的 lamina lucida 內，lamina densa 仍牢固附著於真皮（構成水泡腔底部）。C 所有 dystrophic EB 的水泡形成於 lamina densa 之下；DDEB 的錨定纖維大小結構正常（數目可略減）並隨水泡頂部附著，而嚴重型 RDEB 病灶皮膚的錨定纖維通常完全缺失。