痤瘡的致病機轉（PATHOGENESIS OF ACNE）
痤瘡的發生涉及四項主要因素的複雜交互作用：(1) 毛囊過度角化（follicular hyperkeratinization）；(2) 荷爾蒙對皮脂生成與組成的影響；(3) 發炎；以及 (4) 棲居於皮脂性毛囊的 C. acnes（Fig. 36.1）。體認毛髮皮脂腺單位的解剖與生理，對於理解痤瘡的致病機轉並設計有效的治療處方至關重要。遺傳學與外源性因素——如飲食、藥物與環境暴露——也可能在痤瘡的致病機轉中扮演角色。皮脂腺的結構與功能在第 35 章有詳細回顧，其在痤瘡中角色的摘要見 Table 35.3 與 Fig. 35.4。
毛囊過度角化（Follicular Hyperkeratinization）
微粉刺（microcomedo）被認為是所有臨床上可見痤瘡病灶的前驅物。它形成於毛囊上部、漏斗部的下段部分，即 infrainfundibulum。正常會脫落至毛囊管腔並被排出的角質細胞，因毛囊角質形成細胞增生與角質細胞黏著性兩者的增加而堆積，導致形成一個充當瓶頸的過度角化栓塞。在痤瘡病人，顏面皮膚的非侵入性高解析度影像已確認毛囊擴張與角化栓塞的堆積早於發炎性丘疹的出現。微粉刺形成的確切誘發事件不明，但資料支持介白素-1α（interleukin-1α, IL-1α）與皮膚 pH 值上升可能扮演的角色。
荷爾蒙對皮脂生成與組成的影響（Hormonal Influences on Sebum Production and Composition）
皮脂腺表現多種受體，包括雄性素、雌激素、黃體素、類視色素（retinoid）與過氧化體增殖劑活化受體（peroxisome proliferator-activated receptors, PPARs；見 Table 35.3）。皮脂生成主要由雄性素控制，並受其他荷爾蒙與神經胜肽的額外影響。雄性素既在毛髮皮脂腺單位之外產生（主要由性腺與腎上腺），也在皮脂腺內經由雄性素代謝
酵素（如 3β-hydroxysteroid dehydrogenase [HSD]、17β-HSD 與 5α-reductase）的作用而在局部產生（見 Fig. 70.16）。雄性素受體見於皮脂腺基底層細胞與毛囊外根鞘的細胞，對 testosterone 與 5α-dihydrotestosterone（DHT）——最強效的雄性素——起反應。DHT 對雄性素受體的親和力比 testosterone 高 5 至 10 倍，且是媒介皮脂生成的主要雄性素。
雄性素對皮脂腺活性的影響始於新生兒期。從出生到約 6–12 個月大，男嬰的黃體生成素（luteinizing hormone, LH）濃度升高，刺激睪丸產生 testosterone。此外，男嬰與女嬰兩者都表現出 dehydroepiandrosterone（DHEA）與 DHEA sulfate（DHEAS）濃度升高，續發於腎上腺中一個大型、產生雄性素的「胎兒區（fetal zone）」，此區在生命第一年退化。嬰兒的皮脂腺活性並非如先前假設的是母體荷爾蒙持續刺激的結果。睪丸與腎上腺的雄性素產生兩者都在 1 歲時大幅下降，並維持於穩定的最低點直到腎上腺功能初現（adrenarche）。
隨著腎上腺功能初現的開始（典型上在 7–8 歲），循環中 DHEAS 的濃度因腎上腺的產生而開始上升。此荷爾蒙作為在皮脂腺內合成更強效雄性素的前驅物（見 Fig. 70.16）。青春期前兒童 DHEAS 血清濃度的上升，與皮脂生成增加以及粉刺型痤瘡最初的發生相關。雖然無論有無痤瘡，青少年皮脂的整體組成相似，但有痤瘡者的皮脂傾向具有較高濃度的角鯊烯單元不飽和脂肪酸（squalene monounsaturated fatty acids）與較少的亞麻油酸（linoleic acid）。在有顏面痤瘡的嬰兒，皮膚表面脂質組成也已被顯示與無痤瘡者不同。
雌激素與黃體素在調節皮脂生成上的生理角色尚未完全了解。雌激素若以足夠劑量全身性給予，可減少皮脂生成，不過所需的劑量大於抑制排卵所需的劑量，並增加血栓栓塞事件的風險。然而，痤瘡常對含 20–50 mcg ethinyl estradiol 或其酯類的較低劑量口服避孕藥治療有反應，因為抑制排卵本身即抑制卵巢的雄性素產生。雌激素媒介皮脂生成下調的推測機轉包括：在皮脂腺內直接對抗雄性素、經由抑制腦下垂體性腺激素釋放而降低雄性素產生的負回饋迴路，以及對影響皮脂腺活性之基因的調節。雖然黃體素在人類皮脂生成中的角色仍待完全確定，它可能經由對雄性素受體的調節，在雄性與雌性大鼠兩者中增加皮脂生成。
痤瘡中的發炎（Inflammation in Acne）
雖然我們在將痤瘡理解為一種發炎過程方面已有巨大進展，關於痤瘡病灶發展期間的發炎仍有若干問題存在。明確的是，當受痤瘡侵犯的毛囊破裂時，它會將角蛋白、皮脂、C. acnes 與細胞碎屑滲出至周圍真皮，從而加劇發炎。然而，發炎在痤瘡病灶形成的早期也可見到。舉例來說，在痤瘡好發部位，CD4+ T 細胞的數量與 IL-1 的濃度在過度角化之前即於毛囊周圍增加。此外，已發現類胰島素生長因子-1（insulin-like growth factor-1）可增加培養皮脂細胞中發炎標記的表現與皮脂生成。由角鯊烯等脂質誘發的 TREM2 巨噬細胞已被顯示可促進痤瘡病灶中的發炎，並阻斷對 C. acnes 的氧化性殺滅²³ᵃ。
發炎反應的型態決定所觀察到的臨床病灶。若以嗜中性球為主（早期病灶的典型），則發生化膿並形成膿疱。嗜中性球也藉由釋放溶酶體酵素與產生活性氧化物種來促進發炎反應；後者在皮膚與血漿中的濃度可能與痤瘡嚴重度相關。淋巴球（主要為輔助型 T 細胞）、異物型巨細胞與嗜中性球的湧入，造成發炎性丘疹、結節與囊腫。發炎反應的型態在疤痕的形成上也扮演角色。早期的非特異性發炎所造成的疤痕，比延遲的特異性發炎反應為少。
Cutibacterium acnes 的定殖與活動（Cutibacterium acnes colonization and activities）
C. acnes（先前稱為 Propionibacterium acnes）是一種革蘭氏陽性、厭氧／微需氧的桿菌，見於皮膚表面與皮脂性毛囊內，常與數量較少的 C. granulosum 共存。在成人，C. acnes 是顏面與其他皮脂性皮膚微生物體中的優勢菌種。C. acnes 產生紫質（主要為 coproporphyrin III），在 Wood 氏燈照射下會發出螢光。
C. acnes 被視為皮膚的共生菌，而非病原體本身。雖然研究已記錄痤瘡病人顏面皮膚上 C. acnes 濃度增加，C. acnes 的密度與臨床嚴重度並不相關。在一項比較有無痤瘡成人顏面皮膚微生物體的研究中，C. acnes 核糖體型（ribotypes）4 與 5 在痤瘡病人中較常被發現，提示這些菌株若非較能誘發痤瘡，便是較適合在痤瘡環境中生存。此外，痤瘡相關的 C. acnes 系統型（phylotypes）（IA-2、IB-1、IC）刺激周邊血單核球產生促發炎細胞激素 IL-17 與 IFN-γ，而健康皮膚中發現的系統型（II [RT6]、III）則優先誘導單核球分泌抗發炎細胞激素 IL-10。然而，另一項研究發現，雖然自痤瘡病人分離的周邊血單核球對 C. acnes 刺激所釋放的發炎性細胞激素比無痤瘡個體的單核球更為強烈，但當比較自痤瘡病灶分離的 C. acnes 菌株與自未受影響成人正常皮膚分離的菌株時，並未觀察到差異。
C. acnes 的致病性包括直接釋放脂解酶、趨化因子與促成粉刺破裂的酵素，以及刺激發炎細胞與角質形成細胞產生促發炎介質與活性氧化物種。皮膚先天免疫系統與 C. acnes 之間的交互作用在痤瘡致病機轉中扮演重要角色。其中一項機轉是經由類鐸受體（Toll-like receptors, TLRs），這是一類跨膜受體，媒介免疫細胞（單核球、巨噬細胞與嗜中性球）以及角質形成細胞對微生物病原的辨識（見 Ch. 4）。TLR2 可辨識脂蛋白與胜肽聚醣，以及由 C. acnes 發炎性菌株所產生的 CAMP factor 1，見於痤瘡毛囊周圍巨噬細胞的表面。C. acnes 亦已被顯示可增加角質形成細胞對 TLR2 與 TLR4 的表現。透過 TLR2 路徑的活化，C. acnes 刺激促發炎介質的釋放，如 IL-1α、IL-8、IL-12、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）與基質金屬蛋白酶。IL-8 導致嗜中性球的募集、溶酶體酵素的釋放，以及隨後毛囊上皮的破壞，而 IL-12 則促進 Th1 反應（見 Ch. 4）。
C. acnes 已被顯示可活化嗜中性球與單核球中的 NLRP3 發炎小體（inflammasomes），導致促發炎的 IL-1β 釋出。如上文所述，C. acnes 也刺激痤瘡病灶內的 Th17 反應。最後，C. acnes 可誘導單核球分化為兩種不同的先天免疫細胞亞群：(1) CD209+ 巨噬細胞，能更有效地吞噬並殺滅 C. acnes，其發育由 tretinoin 所促進；以及 (2) CD1b+ 樹突細胞，可活化 T 細胞並釋放促發炎細胞激素。
Fig. 36.1 Pathogenesis of acne.
圖 36-1：痤瘡的致病機轉。