痘痘的致病機轉 (Pathogenesis of Acne)
四大主因
- 濾泡角化過度 (follicular hyperkeratinization)
- 荷爾蒙對皮脂產量與組成的影響
- 發炎 (inflammation)
- 居於皮脂濾泡內的 C. acnes
- 了解毛髮皮脂單位的解剖與生理，是理解致病機轉與設計有效治療方案的必要基礎。
- 遺傳與外源因子（飲食、藥物、環境暴露）亦可參與。
濾泡角化過度
- 微黑頭 (microcomedo) 被認為是所有臨床可見痘痘病灶的前驅。
- 形成於濾泡上部、漏斗部下段（infrainfundibulum）內。
- 正常應脫落入毛囊管腔並排出的角質細胞，因濾泡角質細胞增生增加與角質細胞黏著性增加而堆積，形成角化過度塞，作用如瓶頸。
- 痘痘病人的臉部皮膚非侵入性高解析影像已證實：濾泡擴張與角質塞堆積先於發炎性丘疹的出現。
- 微黑頭形成的確切啟動事件不明，但資料支持 IL-1α 與皮膚 pH 上升可能有角色。
荷爾蒙對皮脂的影響
受體與雄性素
- 皮脂腺表現多種受體：雄性素、雌激素、黃體素、retinoid 與 PPARs。
- 皮脂產量主要由雄性素控制，另受其他荷爾蒙與神經肽影響。
- 雄性素來源：
- 毛髮皮脂單位外：主要為性腺與腎上腺。
- 皮脂腺內局部合成：透過雄性素代謝酵素如 3β-HSD、17β-HSD、5α-reductase。
- 雄性素受體位於皮脂腺基底層細胞與毛囊外根鞘，對最強效的雄性素 testosterone 與 5α-dihydrotestosterone (DHT) 起反應。
- DHT 對雄性素受體的親和力比 testosterone 高 5 至 10 倍，是介導皮脂產生的主要雄性素。
新生兒期
- 雄性素對皮脂腺活性的影響始於新生兒期。
- 出生至約 6–12 個月，男嬰有升高的 LH，刺激睪丸產生 testosterone。
- 男女嬰都有升高的 DHEA 與 DHEAS，次發於腎上腺中大型的、產雄性素的**「胎兒區 (fetal zone)」**，該區在第一年內退化。
- 嬰兒的皮脂腺活性並非源自持續的母體荷爾蒙刺激（此為過去的假說）。
- 睪丸與腎上腺的雄性素產量在 1 歲時大幅下降，維持在穩定低谷至 adrenarche。
腎上腺功能初現 (adrenarche) 與青春期
- 典型於 7–8 歲開始 adrenarche，循環 DHEAS 因腎上腺產生而開始上升。
- DHEAS 為皮脂腺內合成更強效雄性素的前驅物。
- 青春前期兒童血清 DHEAS 上升與皮脂產量增加及黑頭型痘痘的初次出現相關。
- 青少年皮脂的整體組成在有無痘痘者相似，但有痘痘者的皮脂傾向 squalene 單元不飽和脂肪酸較高、linoleic acid 較少。
- 有臉部痘痘的嬰兒，其皮膚表面脂質組成也與無痘痘者不同。
雌激素與黃體素
- 兩者調節皮脂產量的生理角色尚未完全清楚。
- 雌激素：全身給藥若量足夠可減少皮脂產量，但所需劑量高於抑制排卵所需劑量，且會增加血栓栓塞事件風險。
- 但痘痘常對含 20–50 mcg ethinyl estradiol 或其酯類的較低劑量口服避孕藥有反應——因抑制排卵本身即抑制卵巢雄性素產生。
- 雌激素下調皮脂生成的推測機制：在皮脂腺內直接對抗雄性素；透過抑制腦下垂體促性腺激素釋放形成負回饋降低雄性素產量；調節影響皮脂腺活性的基因。
- 黃體素：在人類皮脂產生的角色仍待完全確定，但在雄雌大鼠皆可增加皮脂產量，可能透過調節雄性素受體。
痘痘的發炎
- 痘痘濾泡破裂時會將角質、皮脂、C. acnes 與細胞碎片滲入周圍真皮，加劇發炎。
- 但發炎也見於病灶形成的早期：
- 在易長痘痘部位，濾泡周圍的 CD4+ T 細胞數目與 IL-1 濃度在角化過度之前即已增加。
- IGF-1 (insulin-like growth factor-1) 在培養的皮脂細胞中會增加發炎標記表現與皮脂產量。
- 由 squalene 等脂質誘導的 TREM2 巨噬細胞已被證實促進痘痘病灶的發炎，並阻斷對 C. acnes 的氧化殺滅。
發炎型態決定臨床病灶
- 嗜中性球為主（早期病灶的典型） → 化膿 → 形成膿疱。
- 嗜中性球亦透過釋放溶酶體酵素與產生活性氧 (ROS) 促進發炎反應；皮膚與血漿中 ROS 濃度可能與痘痘嚴重度相關。
- 淋巴球（主要為 T helper cells）、異物型巨細胞與嗜中性球湧入 → 發炎性丘疹、結節與囊腫。
- 發炎型態也影響疤痕形成：早期非特異性發炎造成的疤痕，比延遲的特異性發炎反應為少。
Cutibacterium acnes 的移生與作用
- C. acnes（舊稱 Propionibacterium acnes）為革蘭氏陽性、厭氧／微好氧桿菌，見於皮膚表面與皮脂濾泡內，常伴較少量的 C. granulosum。
- 在成人，C. acnes 是臉部與其他皮脂性皮膚微生物體中的優勢菌。
- C. acnes 產生紫質（主要為 coproporphyrin III），在 Wood’s lamp 照射下會螢光。
共生菌而非病原
- C. acnes 被視為皮膚的共生菌而非病原本身。
- 雖有研究記錄痘痘病人臉部皮膚 C. acnes 量增加，但其密度與臨床嚴重度不相關。
- 成人臉部微生物體比較：ribotypes 4 與 5 在痘痘病人較常見，提示這些菌株較能誘發痘痘，或較適合在痘痘環境中存活。
- 痘痘相關 phylotypes (IA-2, IB-1, IC) 刺激周邊血液單核球產生促炎細胞激素 IL-17 與 IFN-γ；而健康皮膚的 phylotypes (II [RT6]、III) 優先誘導單核球分泌抗炎細胞激素 IL-10。
- 但另一研究發現：痘痘病人的周邊血液單核球對 C. acnes 刺激的發炎細胞激素釋放比無痘痘者更強；然而比較痘痘病灶分離的菌株與未受影響成人正常皮膚菌株時則無差異。
致病活性與先天免疫
- 致病性包含：直接釋出脂解酶、化學趨向因子與促成黑頭破裂的酵素，以及刺激發炎細胞與角質細胞產生促炎介質與 ROS。
- Toll 樣受體 (TLRs) 是重要機制：
- TLR2 辨識脂蛋白與胜肽聚醣，以及發炎性 C. acnes 菌株產生的 CAMP factor 1；存在於環繞痘痘濾泡的巨噬細胞表面。
- C. acnes 也會增加角質細胞的 TLR2 與 TLR4 表現。
- 透過活化 TLR2 路徑，C. acnes 刺激釋出 IL-1α、IL-8、IL-12、TNF 與基質金屬蛋白酶。
- IL-8 → 嗜中性球招募、溶酶體酵素釋放、隨之濾泡上皮破壞；IL-12 → 促進 Th1 反應。
- C. acnes 可活化嗜中性球與單核球內的 NLRP3 發炎體 (inflammasomes)，釋出促炎 IL-1β；亦在痘痘病灶內刺激 Th17 反應。
- C. acnes 可誘導單核球分化為兩種不同的先天免疫細胞亞群：
- CD209+ 巨噬細胞：更有效吞噬並殺死 C. acnes；其發育由 tretinoin 促進。
- CD1b+ 樹突細胞：活化 T 細胞並釋出促炎細胞激素。
圖 36-1：痘痘的致病機轉。