致病機轉（PATHOGENESIS）
皮膚 LE 的致病機轉複雜，涉及遺傳與環境因子之間的交互作用。後者包括紫外線輻射（ultraviolet radiation, UVR）、藥物、抽菸，以及可能的病毒。此交互作用觸發一連串複雜的細胞激素 (cytokine)、趨化激素 (chemokine) 與發炎細胞反應的發炎串聯，其中包括駐留於皮膚內以及被招募至皮膚的細胞。整體而言，苔癬樣組織反應 (lichenoid tissue reaction)——定義為表皮基底細胞損傷與上真皮帶狀淋巴球浸潤——是大多數皮膚 LE 亞群的特徵。它涉及角質細胞 (keratinocytes)、內皮細胞與皮膚樹突細胞的活化，加上第 I 型干擾素（type I interferons, IFNs）的產生，隨後 CD4+ 與 CD8+ 細胞毒性 T 細胞被招募並活化。最終結果是細胞毒性所致的角質細胞損傷。
可影響整體免疫反應性的基因包括那些其蛋白質產物涉及 B 細胞與 T 細胞功能、先天免疫、免疫複合體清除、細胞凋亡 (apoptosis)、泛素化 (ubiquitination)、DNA 甲基化或細胞黏附的基因。上述所有基因類別的例子，以及功能未明的基因，皆已在人類或動物的 SLE 模式中以某種方式被牽涉在內（表 41.1；見第 4 章）。
基於祖源的遺傳背景與特定基因的突變，皆促成皮膚 LE 的臨床異質性。舉例而言，光敏感與圓盤狀 LE（discoid LE, DLE）的發生率在北歐與南歐祖源者之間有所不同，而 SCLE 與 HLA-B8-DR3 延伸單倍型（包括 TNF2）以及 C2 與 C4 缺乏相關（見表 60.9）。先前與 SLE 相關的基因（例如 TYK2、IRF5、CTLA4）亦增加發生 DLE 與 SCLE 的風險，而編碼一種 DNA 外切酶的 TREX1 突變則與家族性凍瘡性狼瘡 (familial chilblain lupus) 相關。在後者的病人中，此外切酶的功能失常導致可刺激 IFN 的核酸累積。
自體抗體在 SCLE 與新生兒狼瘡中明顯扮演角色，在其中常觀察到 anti-SSA/Ro（更專一地說，anti-SSA/Ro60 與 anti-SSA/Ro52）與 anti-La 自體抗體（見第 40 章）；在
新生兒狼瘡的情況下，這些抗體是經胎盤傳遞的。阻斷 SSA/Ro60 或 SSA/Ro52 的功能，推測會使人易罹患這些疾病。值得注意的是，SSA/Ro60 在 UVR 後的細胞存活上扮演重要角色，可能是經由與錯誤摺疊的非編碼 RNA 結合並將其導向降解；而缺乏 SSA/Ro60 的小鼠會發展出類狼瘡症候群。SSA/Ro52 在發炎中有已知的調節角色，會將 interferon regulatory factor 3 (IRF3) 與 IRF8 兩者導向降解；因此，針對 SSA/Ro52 的抗體可能具促發炎性。或者，抑或除此之外，這些自體抗體可能在免疫複合體形成後，經由活化免疫系統的蛋白質與細胞而導致疾病。
紫外線 B（ultraviolet B, UVB）與紫外線 A 輻射皆已被認為與皮膚 LE 的惡化有關，儘管 UVB 是造成皮膚光誘發變化更有效率的原因。UVR 誘發細胞凋亡，導致細胞與核抗原的轉位，且凋亡細胞的清除也可能減少。此外，UVR 增加角質細胞 SSA/Ro52 與第 I 型 IFNs 的產生。
許多促發炎細胞激素會被 UVR 誘發，包括腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）、介白素（interleukin, IL）-1、IFN-γ、HMGB1 (high-mobility group box 1) 與 IL-18。皮膚內抗微生物胜肽 (antimicrobial peptides) 亦上調，並有瀕死嗜中性球釋出細胞外陷阱（extracellular traps, ETs）（NETosis）；這些陷阱由 DNA、組蛋白與細胞質蛋白所構成的網格組成（圖 41.1）。角質細胞經紫外線照射後，會產生一系列複雜的趨化激素，包括 chemokine (C-C motif) ligand 5 (CCL5)、CCL20、CCL22 與 chemokine (C-X-C motif) ligand 8 (CXCL8)（見表 11.3）。值得注意的是，皮膚 LE 病灶內這些趨化激素增加，可能導致白血球被招募至皮膚。這些效應需要黏附分子，伴隨內皮細胞的活化（ICAM-1、VCAM-1 與 E-selectin 表現增加）以及基底角質細胞上 ICAM-1 的誘發。
IFN 是另一個在皮膚 LE 致病機轉中扮演角色的細胞激素。IFN 分泌增加可源自：凋亡細胞與巨噬細胞上 Fcγ 受體的結合；病毒病原體、DNA、RNA 或免疫複合體與漿細胞樣樹突細胞 (plasmacytoid dendritic cells) 上 Toll 樣受體的結合；以及編碼 IFN 路徑蛋白質之基因中的單核苷酸多型性（single nucleotide polymorphisms, SNPs）。值得注意的是，在皮膚 LE 病人的皮膚中已觀察到由 IFN 上調的蛋白質增加，
包括趨化激素 CXCL9 與 CXCL10（見圖 41.1）。IFN-α 進一步驅動單核球分化為漿細胞樣樹突細胞，後者是 IFN-α/β 的強力產生者，因而形成一個放大迴路。在皮膚 LE 病灶內已發現漿細胞樣 (CD123+) 與骨髓性樹突細胞數量增加。表皮與真皮樹突細胞可獲取角質細胞衍生的抗原，並在皮膚引流淋巴結內針對這些抗原致敏 CD8+ T 細胞。支持 IFN-α 角色的佐證，來自於因其他醫學狀況接受 IFN-α 治療的病人被誘發出皮膚 LE。在 SLE 中所見增強的 IFN 特徵 (IFN signature)，亦已在 DLE 與 SCLE 病人的周邊血單核細胞中偵測到，但在 LE tumidus 病人則否。
由 IFN 上調的趨化激素可將 CXCR3 陽性的 CD4+ 與 CD8+ T 細胞以及未成熟的漿細胞樣樹突細胞招募至皮膚，促成皮膚 LE 特徵性的介面浸潤。此外，經由產生 IFN-α，漿細胞樣樹突細胞驅動 T 細胞的活化與增殖。亦有證據顯示，在所有皮膚 LE 亞群的皮膚中存在 granzyme B 與 TIA1（poly(A)-binding protein）這兩種涉及細胞凋亡的細胞毒性顆粒相關蛋白，儘管在 SCLE 中略少，顯示 SCLE 中的 CD8+ T 細胞較少。在患有播散性、瘢痕性 DLE 的病人中，偵測到高數量的循環 CCR4+ 細胞毒性 T 細胞。一項研究發現，皮膚 LE 病人皮膚中 Foxp3+CD4+CD25+ T 調節細胞數量減少，但血液中則否，而 Treg 細胞已知會下調免疫反應。
整合現行對數個皮膚 LE 亞群致病機轉理論的情境呈現於圖 41.1。在所提出的模型中，對 UVR 的反應觸發角質細胞產生細胞激素、趨化激素與抗微生物胜肽，以及內皮細胞的活化，從而啟動免疫反應。在遺傳與環境風險因子的背景下，隨之而來的是一連串複雜的串聯，包括樹突細胞的活化、IFN 的釋出、T 細胞的活化與趨化激素的產生；一個正回饋迴路最終導致苔癬樣組織反應。在部分對 hydroxychloroquine 難治的病人中，骨髓性樹突細胞扮演一角色，並與 TNF 特徵相關。
圖 41.1：紅斑性狼瘡的致病機轉
圖 41.1 紅斑性狼瘡的致病機轉。在光敏感性皮膚 LE 中，紫外線輻射觸發細胞激素與趨化激素的產生、先天免疫蛋白、嗜中性球的 NETosis，以及細胞凋亡導致 DNA 釋出。苔癬樣組織反應是一連串複雜串聯的終點，此串聯包括樹突細胞的活化（部分係因 TLR7/MyD88 路徑的活化）、干擾素 (interferon, IFN) 的釋出、趨化激素的產生，以及 T 細胞的活化。CTL，細胞毒性 T 淋巴球 (cytotoxic T lymphocyte)；CXCL，chemokine (C-X-C motif) ligand；GAGs，葡萄糖胺聚醣 (glycosaminoglycans)；GBP1，guanylate binding protein-1；GrB，granzyme B；HMGB1，high-mobility group box 1；IL，介白素 (interleukin)；iNKT cells，恆定型自然殺手 T 細胞 (invariant natural killer T cells)；LL-37，cathelicidin；MMPs，基質金屬蛋白酶 (matrix metalloproteinases)；RNP，核糖核蛋白 (ribonucleoprotein)；Th，輔助 T 細胞 (T helper cell)；TLR，Toll 樣受體 (Toll-like receptor)；TNF，腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor)；TRAIL-R1，tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand-receptor 1。改編自 Achtman JC, Werth VP. Pathophysiology of cutaneous lupus erythematosus. Arthritis Res Ther 2015;17:182.
表 41.1：與全身性紅斑性狼瘡相關的基因
表 41.1 與全身性紅斑性狼瘡相關的基因。關於這些蛋白質產物功能的詳細資訊，見 www.genecards.org。關聯性最強的基因以粗體標示。改編自 Moser KL, Kelly JA, Lessard CJ, et al. Recent insights into the genetic basis of systemic lupus erythematosus. Genes Immun 2009;10:373–9.