致病機轉 (PATHOGENESIS)
總論
- 皮膚型 LE 的致病機轉複雜，涉及基因與環境因子的交互作用；環境因子包括紫外線輻射 (UVR)、藥物、吸菸，可能還有病毒。
- 交互作用啟動細胞激素、趨化因子與發炎細胞的複雜級聯反應，參與者包括皮膚原生細胞與被招募而來的細胞。
- 大多數皮膚型 LE 亞型的共同特徵是苔癬樣組織反應 (lichenoid tissue reaction)：表皮基底細胞損傷 + 上真皮帶狀淋巴球浸潤。
- 過程包含角質細胞、內皮細胞與皮膚樹突細胞的活化，以及第一型干擾素 (type I IFN) 的產生，接著招募並活化 CD4+ 與 CD8+ 細胞毒性 T 細胞，最終造成細胞毒性的角質細胞損傷。
基因因素
- 影響整體免疫反應性的基因，其蛋白產物參與 B/T 細胞功能、先天免疫、免疫複合體清除、細胞凋亡、泛素化 (ubiquitination)、DNA 甲基化或細胞黏附。
- 祖源背景與特定基因突變共同造成皮膚型 LE 的臨床異質性：北歐與南歐血統的光敏感與 DLE 發生率不同。
- SCLE 與 HLA-B8-DR3 延伸單倍型（含 TNF2）相關，亦與 C2、C4 缺乏相關。
- 原先與 SLE 相關的 TYK2、IRF5、CTLA4 也提高 DLE 與 SCLE 風險。
- TREX1（編碼 DNA 外切酶）突變與家族性凍瘡狼瘡 (familial chilblain lupus) 相關；外切酶功能失調導致可刺激 IFN 的核酸堆積。
自體抗體
- anti-SSA/Ro（更精確為 anti-SSA/Ro60 與 anti-SSA/Ro52）與 anti-La 常見於 SCLE 與新生兒狼瘡；新生兒狼瘡中這些抗體經胎盤傳遞。
- SSA/Ro60 在 UVR 後的細胞存活扮演重要角色，可能透過結合錯誤摺疊的非編碼 RNA 並使其降解；缺乏 SSA/Ro60 的小鼠會發展狼瘡樣症候群。
- SSA/Ro52 具發炎調節功能，可使 IRF3 與 IRF8 降解；因此針對 SSA/Ro52 的抗體可能促發炎。
- 這些自體抗體也可能透過形成免疫複合體、活化免疫系統蛋白與細胞而致病。
紫外線輻射
- UVB 與 UVA 皆與皮膚型 LE 惡化有關，但 UVB 誘發皮膚光致變化的效率較高。
- UVR 誘發細胞凋亡 → 細胞與細胞核抗原轉位；凋亡細胞的清除也可能減少。
- UVR 增加角質細胞產生 SSA/Ro52 與第一型 IFN。
細胞激素、趨化因子與細胞浸潤
- UVR 誘發的促發炎細胞激素：TNF、IL-1、IFN-γ、HMGB1、IL-18。
- 皮膚內抗菌胜肽 (antimicrobial peptides) 上調，瀕死嗜中性球釋出胞外陷阱 (extracellular traps, ETs；NETosis)，由 DNA、組蛋白與細胞質蛋白構成的網格組成。
- 角質細胞受 UV 照射後產生 CCL5、CCL20、CCL22、CXCL8 等趨化因子；皮膚型 LE 病灶中這些趨化因子增加，促使白血球被招募至皮膚。
- 需要黏附分子參與：內皮細胞活化（ICAM-1、VCAM-1、E-selectin 表現增加）以及基底角質細胞誘導 ICAM-1。
干擾素路徑
- IFN 分泌增加的來源：凋亡細胞結合巨噬細胞上的 Fcγ 受體；病毒病原體、DNA、RNA 或免疫複合體結合漿細胞樣樹突細胞的 Toll-like receptors；IFN 路徑基因的單核苷酸多型性 (SNPs)。
- 皮膚型 LE 病人的皮膚可見 IFN 上調蛋白增加，包括趨化因子 CXCL9 與 CXCL10。
- IFN-α 驅使單核球分化為漿細胞樣樹突細胞（IFN-α/β 的強力製造者），形成放大迴路；皮膚型 LE 病灶中漿細胞樣 (CD123+) 與骨髓性樹突細胞數量增加。
- 表皮與真皮樹突細胞可攜帶角質細胞來源抗原，於皮膚引流淋巴結中致敏 CD8+ T 細胞。
- 佐證：因其他疾病接受 IFN-α 治療的病人可誘發皮膚型 LE。
- SLE 中所見的 IFN signature 也可在 DLE 與 SCLE 病人的周邊血單核球偵測到，但LE tumidus 沒有。
T 細胞
- IFN 上調的趨化因子可招募 CXCR3 陽性 CD4+ 與 CD8+ T 細胞及未成熟漿細胞樣樹突細胞至皮膚，形成皮膚型 LE 特徵性的界面浸潤。
- 漿細胞樣樹突細胞經產生 IFN-α 驅動 T 細胞活化與擴增。
- 所有皮膚型 LE 亞型的皮膚均可見 granzyme B 與 TIA1（兩種與凋亡有關的細胞毒性顆粒蛋白），但 SCLE 較少，暗示 SCLE 的 CD8+ T 細胞較少。
- 播散性、疤痕性 DLE 病人可測得高量的循環 CCR4+ 細胞毒性 T 細胞。
- 一項研究發現皮膚型 LE 病人皮膚（而非血液）中的 Foxp3+CD4+CD25+ 調節性 T 細胞數量減少；Treg 已知可下調免疫反應。
整合模型
- 對 UVR 的反應觸發角質細胞產生細胞激素、趨化因子與抗菌胜肽，並活化內皮細胞，啟動免疫反應。
- 在基因與環境危險因子背景下，接續發生樹突細胞活化、IFN 釋放、T 細胞活化與趨化因子產生的複雜級聯；正向回饋迴路最終導致苔癬樣組織反應。
- 部分對 hydroxychloroquine 難治的病人，骨髓性樹突細胞扮演角色並伴隨 TNF signature。
圖 41-1：紅斑性狼瘡的致病機轉。光敏感性皮膚型 LE 中，紫外線輻射觸發細胞激素與趨化因子產生、先天免疫蛋白、嗜中性球 NETosis 與細胞凋亡導致 DNA 釋出；苔癬樣組織反應是包含樹突細胞活化（部分經 TLR7/MyD88 路徑）、干擾素釋放、趨化因子產生與 T 細胞活化之複雜級聯的終點。