致病機轉（PATHOGENESIS）
Morphea 病人的自體抗體盛行率通常與一般族群相當，但有兩個例外：(1) morphea 病人中 anti-single strand DNA (ssDNA)、anti-topoisomerase IIα、anti-phospholipid、anti-fibrillin-1 與 anti-histone 抗體 (AHA) 的盛行率增加；以及 (2) 幼年型線狀 morphea 病人與泛發型 morphea 個體具有高效價的抗核抗體（anti-nuclear antibodies, ANA）。在線狀 morphea 病人中，ssDNA 抗體或 AHA 的存在似乎與功能損害風險增加相關。
單一病灶的組織學或免疫組織學皆無法區分 morphea 與 SSc。在大多數臨床病理綜論中，假設這兩種疾病是由不同的事件所觸發。然而，起始事件之後硬化的形成似乎循著共同的路徑。因此，推測導致 SSc 的致病步驟也促成 morphea 的發生，故本節討論中將一併納入。
目前認為皮膚硬化涉及三個主要且緊密相連的成分：血管損傷、活化的 T 細胞，以及纖維母細胞產生結締組織的改變（圖 44.1）。
血管變化 (Vascular Changes)
進展期硬化的一個顯著特徵是微血管數量減少。在 SSc 中進行的研究顯示，微血管損傷所導致的缺氧是非常早期、甚至是最原始的事件。內皮細胞對各種刺激產生反應，包括血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）、血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor, PDGF）與轉化生長因子 β（transforming growth factor-β, TGF-β）（見第 102 章）。在 SSc 病人的血清中，指示內皮細胞活化的標記（例如可溶性黏附分子、VEGF）升高。形態學變化主要影響微血管與小動脈，SSc 的初始變化包括黏附分子的表現與內皮腫脹，隨後為基底膜增厚與內膜增生。可推論類似的變化可能在 morphea 早期發生。
T 細胞衍生細胞激素對纖維母細胞功能的調控 (Control of Fibroblast Function by T Cell-Derived Cytokines)
E. Carwile Leroy 的開創性研究顯示，自硬化組織分離並於體外培養的纖維母細胞會產生增加量的膠原蛋白（第 I、II 與 III 型）與其他細胞外基質蛋白。這些纖維母細胞可在數個繼代中維持此表現型達數週。這引發了一個問題：SSc 究竟是源自纖維母細胞內膠原蛋白代謝的先天或後天缺陷？如今，大多數資料支持異常膠原蛋白產生是由周圍細胞所指揮的概念。特別是 T 細胞具有改變纖維母細胞膠原蛋白合成的能力，而 T 細胞至少在早期會規律地出現於血管周圍位置，尤其是在發展中硬化的前緣（見圖 44.1）。
膠原蛋白與其他細胞外基質蛋白產生的增強，是由 T 細胞衍生的細胞激素所誘發，特別是 interleukin (IL)-4、IL-13、IL-17A 與 TGF-β。IL-4 由 CD4+ 第 2 型輔助 T 細胞（Th2）淋巴球所產生（見第 4 章），並可直接增強 TGF-β 的產生。經由 IL-4 受體 α（IL-4Rα）活化的巨噬細胞已被證實會影響膠原纖維的組裝並促進纖維化。相對地，膠原蛋白與其他細胞外基質蛋白的產生可被與 Th1 淋巴球相關的干擾素顯著抑制。Th1 分化亦涉及經由轉錄因子 STAT4 的 IL-12 訊息傳遞。值得注意的是，已有報告指出 STAT4 多型性（例如 rs7574865）與 SSc 易感性（特別是侷限型亞型）之間的相關性。在一種罕見的顯性遺傳泛硬化型 morphea 中，偵測到 STAT4 的功能增益變異，而抑制 JAK 可在體外減少纖維母細胞的過度發炎表現型，並帶來臨床改善。與 SSc 相關的其他易感性基因座包括免疫相關基因（例如 CD247、IRF5、HLA 區域）與編碼結締組織生長因子 (CTGF) 之基因的啟動子區域。
已發現循環中趨化因子配體 CXCL4（由漿細胞樣樹突細胞分泌）的濃度在 SSc 中顯著升高。CXCL4 濃度增加與較高的肺纖維化盛行率及較快的皮膚纖維化進展相關。有趣的是，CXCL4 促進 Th2 細胞激素 IL-4 與 IL-13，並具有抗血管新生的特性。
IL-4 是驅動 Th2 淋巴球分化最強的力量（見圖 4.9）。由於 IL-4 增強纖維母細胞的病理性膠原蛋白產生並誘發嗜酸性球的招募，因此相信由產生 IL-4 以及 IL-13 與 TGF-β 的細胞所主導的免疫反應，對於皮膚硬化的起始至關重要。此概念獲得臨床與實驗資料的支持：
● 對皮膚硬化推進中之發炎邊緣的原位分析顯示以 IL-4 表現為主。
● Th2 相關的 IL-13 與 IL-33 已被證實會促進小鼠的皮膚纖維化，而以 anti-IL-4 抗體早期治療正在發展硬皮病的小鼠可預防硬皮病。
● 存在於 SSc 病人皮膚中的 Th2 樣調節性 T (Treg) 細胞會產生 IL-4 與 IL-13，並對 IL-33 有反應。
● 全身性類視色素（與 TGF-β 訊息傳遞交互作用）似乎可減少纖維母細胞的病理性膠原蛋白合成，並可能改善慢性 GVHD 病人的皮膚硬化。
● 促進 Th2 的 CXCL4 與 SSc 關聯如此密切，以致有人建議將其作為 SSc 的生物標記。Morphea 的一個理論性治療方法是將 Th2 反應導向 Th1 反應。遺憾的是，在 morphea 病人中進行的誘發 Th1 之細胞激素 IFN-γ 或 IFN-α 的安慰劑對照臨床試驗，結果為陰性。在活動性 morphea 世代的皮膚與血清中發現 IFN 相關因子（例如 CXCL9、CXCL10）表現升高，可能提供了一種解釋，因為這顯示 Th2 與 Th1 細胞可能同時被活化。在使用 anti-PD-1 抗體治療期間發生 morphea 與 SSc 的報告，也指出活化 T 細胞在其致病機轉中的重要性。針對 Th2 細胞激素 IL-4 與 IL-13 或其他 morphea 相關 T 細胞反應的高效、更廣泛抑制劑，是否能協助預防 morphea 的發炎期與伴隨的皮膚硬化，仍待確定。較近期，針對第 1 型 IFN 觸發之樹突細胞衍生 epiregulin 的抗體被證實可在皮膚外植體中逆轉纖維化，其機轉為阻斷纖維母細胞上 EGFR 的活化以及後續的旁分泌 NOTCH 活化。
最後，當 SSc 纖維母細胞與對照纖維母細胞相比較時，細胞內訊息傳遞蛋白存在差異。例子包括 p38 有絲分裂原活化蛋白激酶的活化，以及較高濃度的 Ha-Ras 蛋白與活性氧。這些發現加上動物研究中顯示皮膚纖維化與促氧化劑之間關聯的資料，支持缺氧與氧化壓力為皮膚硬化致病機轉中的關鍵因子。
動物模型與遺傳學 (Animal Model and Genetics)
目前研究 SSc 致病事件最佳的動物模型是緊皮 (tight skin, TSK) 小鼠（圖 44.2）。fibrillin-1 基因的部分重複被認為是 TSK 小鼠皮膚與內臟器官中膠原蛋白合成與堆積增加的原因。TSK 小鼠不僅有膠原蛋白沉積增加，膠原纖維的長度也縮短，且真皮中羥脯胺酸 (hydroxyproline) 的量增加。此外，這些小鼠具有高效價的抗 topoisomerase I 與抗 fibrillin-1 抗體，分別類似於 SSc 與 morphea 病人。一項主要差異在於 TSK 小鼠的血管未受侵犯，顯示皮膚硬化可在血管顯然正常的情況下發生。此表現型可經由骨髓細胞從患病動物轉移至健康的同基因小鼠（見圖 44.2）。
TSK 小鼠的纖維母細胞具有升高的 IL-4Rα 表現，而將 TSK 小鼠回交至無法對 IL-4 產生反應或缺乏產生 TGF-β 能力的遺傳背景，可預防皮膚硬化。此外，此回交可使膠原蛋白長度、皮膚厚度與羥脯胺酸含量正常化，並預防對 topoisomerase I 的抗體形成（見圖 44.2）。在此 SSc 小鼠模型中，促進 Th1 反應或標的 PDGF 受體活性的介入（例如 imatinib）可減少真皮增厚與纖維化。較近期改善實驗性皮膚纖維化的策略著重於血小板衍生血清素、β-integrins、TGF-β 與 Janus kinases 的角色。值得注意的是，抑制雌激素可加重由 TGF-β 驅動的實驗性真皮纖維化。
除了表現型的相似性之外，與 TSK 表現型相關的遺傳基因座似乎與發生 SSc 的風險有關。在人類，此易感性基因座位於第 15q 號染色體、含有 fibrillin-1 基因 (FBN1) 的區域；在 stiff skin syndrome 病人中已偵測到 FBN1 突變（見第 43 章）。
觸發事件 (Triggering Events)
大多數免疫學與代謝研究都針對理解 SSc，而問題仍在於它們是否也能解釋皮膚的局灶性、非對稱性發炎與硬化。Morphea 與 SSc 之間主要的鑑別因素可能是觸發事件，morphea 由皮膚內的局部觸發因子所引起，而 SSc 則由全身性的損害所啟動。Morphea 推定的局部觸發事件包括機械性創傷、注射、疫苗接種與 X 光照射。
這些問題促成了對潛在觸發因子的探尋，以及對與 morphea 和 SSc 具有共同臨床特徵之疾病的研究。一個受到密集研究的領域是 Borrelia burgdorferi 感染的潛在角色。最初從部分選定的 morphea 病人皮膚中分離出 B. burgdorferi，支持了此推測。然而，較大型的研究未能證實此初始觀察。因此，此理論已被放棄。
圖 44-1：硬化的致病機轉。硬化形成過程中涉及三個成分：血管損傷、淋巴球活化與結締組織產生的改變。IL，interleukin；TGF，轉化生長因子。
圖 44-2：硬皮病的動物模型。經由骨髓細胞將硬皮病表現型從患病動物（TSK 小鼠）轉移至健康的同基因小鼠（C57BL/6）。將 TSK 小鼠與無法對 IL-4 產生反應的小鼠或僅產生極少量 TGF-β 的小鼠回交後，緊皮現象與自體抗體產生皆消失。IL，interleukin；TGF，轉化生長因子；TSK，緊皮品系小鼠。