致病機轉 (Pathogenesis)
自體抗體
- Morphea 病人自體抗體盛行率通常與一般人口相當，但有兩個例外：
- Morphea 病人 anti-single strand DNA (ssDNA)、-topoisomerase IIα、-phospholipid、-fibrillin-1 與 -histone antibodies (AHA) 盛行率增加。
- 幼年線狀 morphea 病人與 generalized morphea 個體有高效價 anti-nuclear antibodies (ANA)。
- 線狀 morphea 病人中，ssDNA 抗體或 AHA 的存在似與功能損害風險增加相關。
與 SSc 的關係
- 單一病灶的組織學或免疫組織學都無法區分 morphea 與 SSc。
- 多數臨床病理回顧假設兩病由不同事件觸發，但起始事件後硬化的發展似遵循共同路徑。
- 因此推定導致 SSc 的致病步驟也促成 morphea 的發生。
- 目前認為皮膚硬化涉及三個緊密相連的主要成分：血管損傷、活化的 T 細胞、纖維母細胞結締組織產生的改變。
血管變化
- 進展期硬化的顯著特徵為微血管數目減少。
- SSc 研究提示微血管損傷造成的缺氧是極早期、甚至是原發事件。
- 內皮細胞對多種刺激起反應，包括 vascular endothelial growth factor (VEGF)、platelet-derived growth factor (PDGF) 與 transforming growth factor-β (TGF-β)。
- SSc 病人血清中內皮細胞活化的標記（如可溶性黏附分子、VEGF）升高。
- 形態變化主要影響微血管與小動脈；SSc 初期變化包括黏附分子表現與內皮腫脹，隨後基底膜增厚與內膜增生。
- 推論相似變化可能在 morphea 早期發生。
T 細胞細胞激素對纖維母細胞功能的控制
- E. Carwile Leroy 的先驅研究顯示，自硬化組織分離、體外培養的纖維母細胞產生增量的膠原（types I、II、III）與其他細胞外間質蛋白，且可維持此表型數週、經數次傳代。
- 這引發疑問：SSc 是纖維母細胞膠原代謝的先天或後天缺陷？
- 目前多數資料支持異常膠原產生是由周圍細胞所指揮的概念。
- T 細胞特別具有修飾纖維母細胞膠原合成的能力；T 細胞至少在早期規則出現於血管周圍，尤其在發展中硬化的前緣。
- 膠原與其他細胞外間質蛋白產生增加由 T 細胞來源細胞激素誘導，特別是 interleukin (IL)-4、IL-13、IL-17A 與 TGF-β。
- IL-4 由 CD4+ T helper type 2 (Th2) 淋巴球產生，可直接增強 TGF-β 產生。
- 經 IL-4 receptor α (IL-4Rα) 活化的巨噬細胞已被證明影響膠原纖絲組裝並促進纖維化。
- 相對地，與 Th1 淋巴球相關的 interferons 可顯著抑制膠原與其他細胞外間質蛋白的產生。
- Th1 分化亦涉及經轉錄因子 STAT4 的 IL-12 訊號。
- STAT4 多型性（如 rs7574865）與 SSc（尤其局限型）易感性的關聯已被報告。
- 一種罕見的顯性遺傳型泛硬化型 morphea (pansclerotic morphea) 中偵測到 STAT4 功能增益變異；JAK 抑制在體外可降低過度發炎的纖維母細胞表型並帶來臨床改善。
- 其他與 SSc 相關的易感基因座包括免疫相關基因（如 CD247、IRF5、HLA region）以及編碼 connective-tissue growth factor (CTGF) 之基因的促進子區域。
CXCL4
- 由漿細胞樣樹突細胞分泌的 chemokine ligand CXCL4 循環濃度在 SSc 中顯著升高。
- CXCL4 濃度升高與肺纖維化盛行率較高及皮膚纖維化進展較快相關。
- CXCL4 促進 Th2 細胞激素 IL-4 與 IL-13，並具抗血管新生特性。
Th2 反應在硬化起始中的角色
- IL-4 是驅動 Th2 淋巴球分化最強的力量。
- 因 IL-4 增強纖維母細胞的病理性膠原產生並誘導嗜酸性球招募，故認為以產生 IL-4、IL-13 與 TGF-β 之細胞為主的免疫反應對皮膚硬化的起始至為關鍵。
- 支持證據：
- 皮膚硬化推進性發炎邊緣的原位分析顯示以 IL-4 表現為主。
- Th2 相關的 IL-13 與 IL-33 已證實促進小鼠皮膚纖維化；早期以 anti-IL-4 抗體治療發展 scleroderma 的小鼠可預防 scleroderma。
- SSc 病人皮膚中的 Th2 樣調節性 T (Treg) 細胞產生 IL-4 與 IL-13，並對 IL-33 有反應。
- 全身性retinoids（與 TGF-β 訊號互動）似能減少纖維母細胞的病理性膠原合成，並可能改善慢性 GVHD 病人的皮膚硬化。
- 促 Th2 的 CXCL4 與 SSc 關聯如此密切，已被建議作為 SSc 的生物標記。
- 理論上的治療取徑之一是將 Th2 反應重新導向 Th1 反應；然而以 Th1 誘導細胞激素 IFN-γ 或 IFN-α 治療 morphea 的安慰劑對照試驗結果為陰性。
- 一個解釋是活動性 morphea 世代的皮膚與血清中 IFN 相關因子（如 CXCL9、CXCL10）表現升高，提示 Th2 與 Th1 細胞可能同時被活化。
- Anti-PD-1 抗體治療期間發生 morphea 與 SSc 的報告亦指出活化 T 細胞在致病中的重要性。
- 更有效、更廣泛的 Th2 細胞激素 IL-4 與 IL-13 抑制劑，或其他 morphea 相關 T 細胞反應抑制劑，能否幫助預防 morphea 的發炎期及隨後皮膚硬化，仍待確定。
- 較近期，針對 type 1 IFN 觸發的樹突細胞來源 epiregulin 之抗體，可阻斷纖維母細胞上 EGFR 活化與後續旁分泌 NOTCH 活化，已顯示可在皮膚外植體中逆轉纖維化。
細胞內訊號與氧化壓力
- SSc 纖維母細胞與對照纖維母細胞相比，細胞內訊號蛋白有差異，例如 p38 mitogen-activated protein kinase 活化，以及較高濃度的 Ha-Ras 蛋白與活性氧。
- 這些發現加上動物研究顯示皮膚纖維化與促氧化物質的連結，支持缺氧與氧化壓力為皮膚硬化致病的關鍵因素。
動物模式與遺傳
- 目前研究 SSc 致病事件最佳的動物模式為 tight skin (TSK) mouse。
- Fibrillin-1 基因的部分重複被認為造成 TSK 小鼠皮膚與內臟膠原合成與累積增加。
- TSK 小鼠不僅膠原沉積增加，膠原纖維長度縮短，真皮中 hydroxyproline 量增加。
- TSK 小鼠有高效價針對 topoisomerase I 與 fibrillin-1 的抗體，分別類似 SSc 與 morphea 病人。
- 一大差異是 TSK 小鼠血管不受累，顯示皮膚硬化可在血管明顯正常的情況下發生。
- 表型可透過骨髓細胞由患病動物轉移至健康同基因小鼠。
- TSK 小鼠的纖維母細胞 IL-4Rα 表現升高；將 TSK 小鼠回交到無法對 IL-4 反應或 TGF-β 產生不足的基因背景，可預防皮膚硬化。
- 此回交亦使膠原長度、皮膚厚度與 hydroxyproline 含量正常化，並預防針對 topoisomerase I 的抗體形成。
- 在此 SSc 小鼠模式中，促進 Th1 反應或標的 PDGF 受體活性（如 imatinib）的介入可減少真皮增厚與纖維化。
- 較近期改善實驗性皮膚纖維化的策略聚焦於血小板來源 serotonin、β-integrins、TGF-β 與 Janus kinases 的角色。
- 值得注意的是，雌激素抑制可加重由 TGF-β 驅動的實驗性真皮纖維化。
- 除表型相似外，與 TSK 表型相關的基因座似與發生 SSc 的風險有關；在人類此易感基因座位於 chromosome 15q 含 fibrillin-1 基因 (FBN1) 的區域，FBN1 突變已在 stiff skin syndrome 病人中被偵測到。
觸發事件
- 多數免疫與代謝研究針對 SSc，這些是否也能解釋皮膚的局部、不對稱發炎與硬化仍是問題。
- Morphea 與 SSc 之間主要的區別因子可能是觸發事件——morphea 由皮膚內的局部觸發引起，SSc 由全身性打擊起始。
- Morphea 推定的局部觸發事件包括：機械創傷、注射、疫苗接種、X 光照射。
- 曾密集研究 Borrelia burgdorferi 感染的潛在角色：起初從部分選定 morphea 病人皮膚分離出 B. burgdorferi 支持此推測，但較大研究未能確認，此理論已被放棄。
圖 44-1：硬化的致病機轉。硬化形成過程涉及三個成分：血管損傷、淋巴球活化、結締組織產生的改變。IL＝interleukin；TGF＝transforming growth factor。
圖 44-2：Scleroderma 的動物模式。以骨髓細胞將 scleroderma 表型從患病動物 (TSK 小鼠) 轉移至健康同基因小鼠 (C57BL/6)。將 TSK 小鼠與無法對 IL-4 反應或僅產生極少量 TGF-β 的小鼠回交後，緊皮與自體抗體產生皆消失。IL＝interleukin；TGF＝transforming growth factor；TSK＝tight skin 小鼠品系。