原發性退化性—發炎性黏液沉積症（PRIMARY DEGENERATIVE–INFLAMMATORY MUCINOSES）
真皮黏液沉積症（Dermal Mucinoses）
黏液水腫性苔癬（Scleromyxedema）
同義詞（Synonyms）：丘疹性黏液沉積症（Papular mucinosis） 瀰漫性/全身性與硬皮樣黏液水腫性苔蘚（Diffuse/generalized and sclerodermoid lichen myxedematosus） Arndt–Gottron syndrome
前言與定義（Introduction and definition） Scleromyxedema 是一種慢性、原因不明的疾病，其特徵為眾多堅實的丘疹與硬化區域，源自真皮黏液素沉積並伴隨真皮膠原蛋白增加。幾乎所有病人也有單株球蛋白病（monoclonal gammopathy），而部分可能有全身性、甚至致命的表現。此疾病實體必須與 lichen myxedematosus 的局部型變異型區分，後者皮膚是唯一受侵犯部位（表 46.4）。然而，偶有病人具有非典型的一系列發現，介於 scleromyxedema 與局部型 lichen myxedematosus 之間（見下文「非典型型」）。
歷史（History） 雖然 scleromyxedema 的最初描述歸功於 1906 年的 Dubreuilh 與 1908 年的 Reitman，但直到 1953 年 Montgomery 與 Underwood 的回顧，此疾病才與硬皮病及全身性黏液水腫區分開來。一年後，Gottron 及其同事將全身性與硬化型命名為「scleromyxedema」。單株球蛋白病與 scleromyxedema 的相關性首先於 1963 年被描述。
流行病學與致病機轉（Epidemiology and pathogenesis） Scleromyxedema 是相當不常見的疾病，對兩性中年成人的侵犯機率相同。Scleromyxedema 的致病機轉未明。相關單株球蛋白病所扮演的角色仍有爭議。雖然大多數病人有漿細胞異生（plasma cell dyscrasia），但副蛋白濃度與疾病的範圍或進展皆無相關性。此外，scleromyxedema 病人的血清在體外能增強纖維母細胞增生，但從含副蛋白血清中純化出的免疫球蛋白卻無此作用，顯示副蛋白以外的循環因子具致病角色。自體造血幹細胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）後 scleromyxedema 的臨床緩解，連同 M 蛋白的減少，指向骨髓是這些循環因子的來源。
除了已知會刺激皮膚內糖胺聚醣合成與纖維母細胞增生的循環細胞激素（如 IL-1 與 TNF）之外，對受侵犯皮膚組織中 RNA 的分析也證實 TGF-β 具有促進作用。近期在 scleromyxedema 病人的血清中偵測到 IL-4（一種促纖維化細胞激素）異常高量的分泌，顯示存在針對某未知標的抗原的慢性 Th2 偏向反應。最後，在對真皮內注射玻尿酸凝膠或矽膠乳房植入物產生皮膚肉芽腫性反應之後發生 scleromyxedema，顯示自體免疫現象的存在。
臨床特徵（Clinical features） 在 scleromyxedema 中，眾多 2–3 mm、堅實、蠟樣、緊密排列的丘疹以相對廣泛的對稱型態發展。最常受侵犯的部位為頭頸部區域、上軀幹、
（續發性黏液沉積症）。在幾乎所有皮膚疾病中偶爾都可觀察到少量的真皮黏液素。CLL, chronic lymphocytic leukemia（慢性淋巴球性白血病）；DFSP, dermatofibrosarcoma protuberans（隆突性皮膚纖維肉瘤）；GVHD, graft-versus-host disease（移植物對抗宿主病）。
手部、前臂與大腿（圖 46.2）。丘疹常排列成引人注目的線狀陣列。周圍皮膚呈光亮且硬化，即外觀呈硬皮樣，而眉間典型上受侵犯並有深的縱向溝紋。臉部的嚴重侵犯可造成
獅面容（leonine facies）（圖 46.3A）。深溝紋也可能發生於軀幹與四肢，稱為「Shar-Pei 徵象（沙皮狗徵象）」（圖 46.3B）。
受侵犯區域也可能見到紅斑、水腫與褐色變色，搔癢並不少見。黏膜與頭皮不受侵犯。隨著病況進展，可能出現紅斑性與浸潤性斑塊，伴隨皮膚僵硬、指端硬化，以及口部與關節活動度下降。在近端指間關節上方，可見中央凹陷周圍環繞隆起的邊緣（因皮膚增厚所致），稱為
「甜甜圈徵象（doughnut sign）」。在全身性硬化症所見的墊狀（mat）與甲小皮微血管擴張以及鈣質沉著症，在此並不存在。
Scleromyxedema 幾乎總是伴隨副蛋白血症。單株球蛋白病通常為 IgG，輕鏈較常為 lambda。雖然骨髓切片中可觀察到輕微的漿細胞增多，但 scleromyxedema 病人中 <10% 進展為有症狀的骨髓瘤。Scleromyxedema 病人可有多種內部表現，特別是肌肉、神經、風濕、肺部、腎臟與心血管方面。吞嚥困難、因肌炎所致的近端肌肉無力、導致不明原因昏迷的中樞神經系統障礙、周邊神經病變、關節病變、腕隧道症候群、限制型或阻塞型肺病，以及硬皮病樣腎臟疾病，可能伴隨或接續皮膚表現出現。以感覺神經為主的周邊神經病變典型侵犯較年長男性且發病隱匿，而 dermato-neuro syndrome 則是一種具潛在生命威脅的腦病變。此症候群突然以皮膚病灶惡化、類流感前驅症狀、發燒與癲癇發作起始，並可能終至不明原因的昏迷。可能的誘發因子包括病毒感染與疫苗（例如 SARS-CoV-2）7a。
病理（Pathology） Scleromyxedema 的特徵為三聯的顯微特徵：
●真皮網狀層上部與中部瀰漫性的黏液素沉積
●膠原蛋白沉積增加
●不規則排列的纖維母細胞顯著增生（圖 46.4）。
表皮可能正常，或因下方黏液素與纖維化的壓力而變薄；毛囊可能萎縮。常有輕微的淺層血管周圍淋巴漿細胞浸潤。彈性纖維斷裂且數目減少。較近期還描述了一種間質型環狀肉芽腫樣（interstitial granuloma annulare-like）的型態。黏液素可能充填心肌血管的管壁，以及腎臟、胰臟、腎上腺、神經與淋巴結的實質。在 dermato-neuro syndrome 中，解剖發現尚未證實有助於闡明潛在的致病機轉。
鑑別診斷（Differential diagnosis） Scleromyxedema 的主要鑑別診斷為全身性硬化症（硬皮病）與 scleredema。丘疹的存在，特別是呈線狀陣列者，是區分 scleromyxedema 非常有用的臨床徵象。在偶爾發生原發性皮膚類澱粉沉積症的全身性硬化症病人中（見圖 47.6），組織學發現可作為區分依據。硬皮樣鑑別診斷中的其他疾病實體亦應予排除（見第 43 章）。舉例而言，腎源性全身性纖維化（nephrogenic systemic fibrosis），發生於暴露於含釓顯影劑的腎功能不全個體，切片檢體中可能顯示黏液素，但病人既無臉部侵犯（scleromyxedema 常見）也無副蛋白血症。診斷 scleromyxedema 與 lichen myxedematosus 局部型變異型的標準總結於表 46.4，而可能發生獅面容的皮膚科疾病則概述於表 46.5。
治療（Treatment） 建議仍以病例報告與開放標籤小型病例系列為基礎。過去，每月一療程的 melphalan 常是首選療法，針對漿細胞異生。然而，雖然此烷化劑可造成某些臨床改善，但它也被認為與 30% 的死亡有關，繼發於其誘發的血液惡性腫瘤與敗血症併發症。其他化療製劑（例如 cyclophosphamide、methotrexate、chlorambucil、2-chlorodeoxyadenosine）曾被嘗試，但結果並未更佳，且有顯著副作用的風險。
IVIg，單獨或與全身性藥物併用（見下文），已廣泛被接受作為皮膚侵犯與相關全身性表現（包括 dermato-neuro syndrome）的第一線療法。雖然有報告指出停用 IVIg 治療後有長期緩解，但反應通常並非永久性，需要維持性輸注。Thalidomide 或 lenalidomide，或 lenalidomide、蛋白酶體抑制劑（例如 bortezomib）與 dexamethasone 的組合（多發性骨髓瘤的標準療法），被視為第二線治療，且常
與 IVIg 併用給予。此多藥物治療方案對於患有嚴重疾病（包括中樞神經系統或心臟侵犯）的個體，可能代表第一線療法。自體 HSCT 代表第三線療法，特別是對於患有失能性或具潛在生命威脅疾病的個體。由於在骨髓瘤病人中觀察到極佳的反應，抗 CD38 單株抗體 daratumumab 與 isatuximab 可能代表未來的療法。
其他療法，包括 PUVA、UVA1、全身性類視色素、cyclosporine、電子束放射線、血漿置換術與體外光化學療法，結果皆不一。構音障礙與類流感疾病可能預示具生命威脅的昏迷，病人應立即入院進行密切觀察，並考慮以多藥物治療方案（見上文）加上 IVIg 與血漿置換術治療。
黏液水腫性苔癬（局部型變異型）（Lichen myxedematosus [localized variants]）
前言（Introduction） 在 lichen myxedematosus 的局部型變異型中，病人發展出小型、堅實、蠟樣的丘疹（或由丘疹融合而成的結節與斑塊），僅侷限於少數部位——通常為上下肢與/或軀幹。皮膚是唯一受侵犯部位，且這些變異型與 scleromyxedema 相對，不伴隨硬化、副蛋白血症或全身性侵犯，也不伴隨甲狀腺疾病（見圖 46.1）。雖然大多數皮膚科醫師將 lichen myxedematosus 等同於局部、僅限於皮膚的疾病，但一個潛在的混淆來源是不常見且較具歷史性的用法——以「瀰漫性/全身性與硬皮樣 lichen myxedematosus」一詞描述 scleromyxedema。
Lichen myxedematosus 的局部型變異型細分為四種亞型：
●散在丘疹型
●肢端持續性丘疹性黏液沉積症（acral persistent papular mucinosis）
●嬰兒期皮膚黏液沉積症（cutaneous mucinosis of infancy）
●純結節型。 Lichen myxedematosus 的局部型變異型可見於與 HIV 感染、暴露於毒油或 L-tryptophan（歷史性）以及 C 型肝炎病毒（HCV）感染相關的情況。
流行病學（Epidemiology） Lichen myxedematosus 局部型變異型的確切發生率與盛行率並不清楚。
臨床特徵（Clinical features） 散在丘疹型 lichen myxedematosus 的特徵為 2–5 mm 的丘疹，數目從僅數個至數百個不等，以對稱型態侵犯四肢與軀幹（圖 46.5）。受侵犯的皮膚並無硬化，臉部不受侵犯。病灶緩慢進展，無
全身性侵犯。然而，它們甚少自發消退。迄今，進展為 scleromyxedema 從未被明確證實。
在肢端持續性丘疹性黏液沉積症（1986 年由 Rongioletti 等人首先描述）中，多發性象牙色至膚色丘疹僅發生於手背側與遠端前臂的伸側（圖 46.6）。已注意到女男比為 3:1。病灶持續存在，但無全身性表現。
在嬰兒期皮膚黏液沉積症（同義詞：papular mucinosis of infancy，1980 年由 Lum 首先描述）中，堅實的乳白色丘疹出現於頸部（圖 46.7）、上臂（特別是肘部）與軀幹。與自癒性黏液沉積症相對，此病既無全身性症狀亦無自發消退。在迄今所描述的少數病人中，至少有兩例具有先天性線狀變異型，或許更適合歸類為黏液性母斑（mucinous nevus）的例子。
結節型 lichen myxedematosus 的特徵為四肢與軀幹上的多發性結節，丘疹成分輕微或不存在。非典型結節性黏液水腫（Jadassohn–Dosseker）可能代表 lichen myxedematosus 的純結節型變異型1,17a。
HIV 感染病人的局部型 lichen myxedematosus。 大多數病人發展出 lichen myxedematosus 的散在丘疹型或結節型變異型，病灶位於四肢與軀幹。所有病人都在 lichen myxedematosus 發生之前即已感染 HIV。大多數有高γ球蛋白血症（HIV 感染一項廣受認可的表現），迄今僅有兩例有副蛋白血症。值得注意的是，高達 10% 的 HIV 感染個體可能有未定性單株球蛋白病（monoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS），而這與黏液沉積症的關係仍有待確定。沒有任何病人有因黏液素沉積所致的內臟侵犯。
「毒性」症候群中的局部型 lichen myxedematosus。 因黏液素沉積所致、臨床外觀類似散在型 lichen myxedematosus 的多發性丘疹，也曾在
毒油症候群（toxic oil syndrome）與 L-tryptophan 相關嗜酸性球增多—肌痛症候群的情境中被描述。雖然在流行病學上互不相關且兩者皆屬歷史意義，毒油症候群（源自 1980 年代初西班牙攝入摻假菜籽油）與 L-tryptophan 相關嗜酸性球增多—肌痛（與 1980 年代後期用作鎮靜劑之含 L-tryptophan 產品中的污染物有關）除了此黏液性丘疹疹之外，還有數項共同的臨床特徵，包括體質性症狀、周邊嗜酸性球增多、色素沉著與硬皮樣外觀。通常在疾病發生後 1–5 個月，出現 1–5 mm 的白色或膚色丘疹，主要在四肢。在停止暴露於毒性物質之後，病灶緩慢消退。
局部型 lichen myxedematosus 與 HCV 感染。 已有 lichen myxedematosus 與 HCV 感染所致慢性肝炎相關的報告，特別是來自日本，但此關係需要更廣泛的研究來確認。
與局部型 lichen myxedematosus 相符的皮膚黏液沉積症，已被發現與數種藥物相關，包括標靶免疫調節劑（「生物製劑」）、CSF-1R（colony-stimulating factor-1 receptor）抑制劑與干擾素（包括注射部位），此外還有創傷（例如機械性、全膝關節置換術後）。
非典型型 lichen myxedematosus。 偶爾 lichen myxedematosus 病人具有非典型特徵，或介於 scleromyxedema 與局部型 lichen myxedematosus 之間的特徵。此族群包括缺乏單株球蛋白病的 scleromyxedema 病人，以及患有局部型 lichen myxedematosus 但同時具有單株球蛋白病與/或全身性症狀的個體。對於前一族群，一個可能的解釋是僅執行了血清蛋白質電泳（serum protein electrophoresis, SPEP），而非 SPEP 加上血清與尿液的免疫固定電泳（immunofixation electrophoresis, IFE），因為 IFE 是更敏感的檢測法。
病理（Pathology） 在 lichen myxedematosus 的局部型中，組織學變化不如 scleromyxedema 具特徵性。黏液素堆積於真皮網狀層上部與中部，纖維母細胞增生程度不一；纖維化不顯著，甚至可能不存在。在肢端持續性丘疹性黏液沉積症中，黏液素局灶性地堆積於真皮網狀層上部（表皮下區域不受侵犯），且纖維母細胞數目未增加。在嬰兒期皮膚黏液沉積症中，黏液素可能非常表淺，看起來彷彿被表皮「包圍」，不過黏液素也可能沉積於真皮網狀層。
鑑別診斷（Differential diagnosis） 皮膚的組織學檢查有助於將 lichen myxedematosus 的局部型變異型與數種外觀可能相似的丘疹疹區分，例如丘疹型環狀肉芽腫、類澱粉沉積症、膠樣粟粒疹（colloid milium）、傳染性軟疣、丘疹性彈性纖維破裂（papular elastorrhexis）與
發疹性膠原纖維瘤（eruptive collagenomas）。同樣重要的是將這些疾病實體與 scleromyxedema 以及可能發生於自體免疫結締組織疾病情境中的皮膚黏液沉積症區分（見下文）。
治療（Treatment） 局部型 lichen myxedematosus 不需要治療，建議採取觀望的處置方式。外用皮質類固醇、pimecrolimus 或 tacrolimus 可能有些益處。一位合併 HIV 感染的病人在以口服 isotretinoin 治療後獲得完全緩解。可能發生自發消退，即使在 HIV 感染的情境中亦然。
自癒性皮膚黏液沉積症（Self-healing cutaneous mucinosis）
雖然先前被視為局部型 lichen myxedematosus 的一種亞型，但自癒性皮膚黏液沉積症最好被視為原發性真皮黏液沉積症一種獨特的罕見型式。它最初在兒童中被描述，已報告病人的年齡範圍為 1 至 15 歲。同樣的疾病隨後在少數成人中被觀察到，但依作者之見，某些成人病人實際上是局部型 lichen myxedematosus 自發消退的例子。
自癒性皮膚黏液沉積症的特徵為以下臨床表現：(1) 多發性丘疹的急性疹，有時融合成線狀浸潤性斑塊，位於臉部、頸部、頭皮、腹部與大腿；以及 (2) 關節周圍區域與臉部的黏液性皮下結節，伴隨眼周腫脹（圖 46.8）。此外，全身性症狀（例如發燒、關節痛與肌肉壓痛）可能伴隨皮膚病灶出現，但不會觀察到副蛋白血症、骨髓漿細胞增多與甲狀腺功能異常。在 1–8 個月期間自發消退是其特徵，故有此名。組織學上，丘疹病灶顯示真皮黏液素沉積伴隨輕微發炎與纖維母細胞數目的少量增加，而結節則有深部黏液性沉積伴隨纖維化條帶，以及纖維母細胞樣細胞與神經節細胞樣細胞的顯著增生，模擬增生性筋膜炎（proliferative fasciitis）。雖然自發性完全消退是預期結果，但由於可能發展出如纖維母細胞性風濕症（fibroblastic rheumatism）等皮膚—風濕疾病，仍建議進行縱貫性評估。
硬腫症（Scleredema）
同義詞（Synonyms）：Buschke 成人硬腫症（Scleredema adultorum of Buschke） 糖尿病性硬腫症（Scleredema diabeticorum）
前言（Introduction） Scleredema 是身體上半部對稱性瀰漫的硬化，源自真皮增厚與黏液素沉積。
歷史（History） 雖然 Buschke 被認為首先描述 scleredema，但最初的描述可追溯至 1876 年的 Pitford。與糖尿病的關係直到 1970 年才被確立。
流行病學與致病機轉（Epidemiology and pathogenesis） Scleredema 是一種不尋常的疾病，侵犯所有種族。與糖尿病相關的型式在男性中較為盛行，而其他型式則在女性中較常見。膠原蛋白不可逆的醣化以及對膠原蛋白酶降解的抗性，可能導致膠原蛋白的堆積。或者，胰島素刺激的增強、微血管損傷與缺氧可能增加膠原蛋白與黏液素的合成。鏈球菌過敏（第一型）、淋巴管損傷與副蛋白血症（第二型）也可能扮演一定角色。
臨床特徵（Clinical features） 典型上，scleredema 有三種型別，不過也有人建議更簡單地分為有糖尿病與無糖尿病者。第一型主要侵犯兒童與中年女性。它以發燒、倦怠與上或下呼吸道感染（通常為鏈球菌）為前驅。頸顏面區域的皮膚突然變硬，並延伸至軀幹與上肢近端。臉部沒有表情，且因舌頭與咽部受侵犯，張口與吞嚥困難。此型通常自發消退。
第二型與第一型有相同的臨床特徵，但發病較隱匿，無前驅疾病。它持續數年。此型較常伴隨單株球蛋白病。
第三型主要發生於患有胰島素依賴型糖尿病的肥胖中年男性（scleredema diabeticorum）。發病隱匿且侵犯持續存在。常可觀察到後頸與背部的紅斑與硬化（圖 46.9），皮膚的橘皮樣（peau d’orange）外觀亦然。在同時患有手關節病變（cheiroarthropathy）的病人中，遠端肢體的皮膚可能呈蠟樣外觀，推測是因醣化膠原蛋白量增加所致。
偶爾也有侵犯部位侷限（例如眼周皮膚）的病人報告。在所有三種型式中，全身性表現如漿膜炎、肌炎、構音障礙、吞嚥困難、腮腺炎，以及眼部與心臟異常（例如眼肌麻痺、鬱血性心衰竭）可能發生，但不尋常。Scleredema 可能為原因不明，且已有與自體免疫疾病（例如類風濕性關節炎、Sjögren syndrome、原發性膽道膽管炎、皮肌炎、硬化性苔癬）、內臟腫瘤（惡性胰島素瘤、膽囊癌、類癌、腦下垂體—腎上腺皮質腫瘤）與 HIV 感染之間軼事性關聯的描述。除了活動受限之外，scleredema 通常造成的罹病率很低。感染後 scleredema 可能在 6–24 個月內清除，而與
糖尿病或單株球蛋白病相關的 scleredema 則呈慢性不緩解的病程。罕見情況下，當內臟受侵犯時可能發生死亡。
病理（Pathology） Scleredema 的主要變化是真皮網狀層的增厚，粗大的膠原蛋白束被充滿黏液素的透明空隙彼此分隔，造成真皮的開窗化（fenestration）（圖 46.10）。纖維母細胞數目未增加，但彈性纖維數目減少。有時黏液素沉積可能極為輕微，需要多次切片或對未固定的冷凍切片染色才能偵測到。有時可見稀疏的血管周圍淋巴球浸潤。直接免疫螢光通常為陰性，但曾在真皮—表皮交界處觀察到 IgG 與 C3 的沉積。黏液素也堆積於骨骼肌與心臟內。
鑑別診斷（Differential diagnosis） Scleredema 可能與全身性硬化症混淆，但缺乏 Raynaud 現象以及甲小皮與墊狀微血管擴張則指向 scleredema。組織學上，全身性硬化症可觀察到黏液素沉積，但附屬器結構萎縮或消失，且真皮呈瀰漫性硬化，與 scleredema 所觀察到的「開窗化」相對。Scleromyxedema 病人除了真皮硬化之外，還有堅實的丘疹（常呈線狀陣列），組織學上還有纖維母細胞的增生。其他型別的皮膚黏液沉積症通常依臨床發現加以區分。硬皮樣鑑別診斷中的其他疾病實體亦應予排除（見第 43 章）。偶爾，由於伴隨紅斑，糖尿病相關的 scleredema 有時被誤診為蜂窩性組織炎（通常由非皮膚科醫師所誤診）。
治療（Treatment） 與鏈球菌感染相關的 scleredema 不需要治療，因為它是自限性的。與糖尿病或單株球蛋白病相關的 scleredema 處置較為困難，且無特定治療可用。光療，特別是 UVA1 與窄波段 UVB，被視為第一線療法，因為它可刺激纖維母細胞合成膠原蛋白酶，從而增強硬化組織的降解。對於與漿細胞異生相關的 scleredema，用於治療骨髓瘤的全身性藥物（見上文）可能有效。部分（但非全部）糖尿病相關 scleredema 的病人在嚴格的血糖控制下有所改善。
全身性與病灶內皮質類固醇、病灶內 hyaluronidase、抗生素、methotrexate、cyclosporine、cyclophosphamide 脈衝療法加上口服皮質類固醇、tamoxifen 與 allopurinol 均曾被嘗試，結果不一。電子束放射治療、IVIg 與體外光分離置換術是其他已報告的療法。對於活動受限或呼吸困難的病人，可採用超音波按摩與物理治療。積極的療法應限於患有失能性疾病或有全身性表現的個體。
與甲狀腺功能改變相關的黏液沉積症（Mucinoses associated with altered thyroid function）
定義（Definition）
局部型或脛前黏液水腫（pretibial myxedema）的特徵為因黏液素沉積所致的脛部皮膚硬化。它常與甲狀腺機能亢進相關（最常見為 Graves disease 所致），但也可能在甲狀腺疾病治療後出現。
流行病學與致病機轉（Epidemiology and pathogenesis） Graves disease 在女性中比男性常見七倍，發病通常在第三或第四個十年期間。脛前黏液水腫是 Graves disease 的徵象之一，其他還有甲狀腺腫、眼球突出、甲狀腺性肢端肥厚（thyroid acropachy），以及辨識甲狀腺刺激素（thyroid-stimulating hormone, TSH）受體的甲狀腺刺激免疫球蛋白。整體而言，脛前黏液水腫見於 1%–5% 的 Graves disease 病人，但在有眼球突出者中則高達 25%。它也可能在 Graves disease 治療後甲狀腺機能低下的情境中出現。罕見情況下，局部型黏液水腫發生於無甲狀腺毒症的 Hashimoto thyroiditis 情境中，甚至發生於甲狀腺功能正常的病人。
一種血清因子（與甲狀腺刺激免疫球蛋白無關）可能促使纖維母細胞產生黏液素。下肢真皮的纖維母細胞已被發現比身體其他區域的纖維母細胞對此類因子更敏感。類胰島素生長因子、創傷以及黏液素造成的淋巴管阻塞也可能扮演一定角色。
臨床特徵（Clinical features） 局部型黏液水腫表現為紅斑性至膚色，但有時呈紫褐色或黃色的蠟樣硬化結節或斑塊。橘皮樣外觀是其特徵性發現（圖 46.11）。病灶通常位於小腿前外側面或足部。局部型黏液水腫也可表現為脛部或足部的瀰漫性非凹陷性水腫，並演變為象皮病。更罕見的是，局部型黏液水腫侵犯臉部、肩部、上肢、下腹部、疤痕或移植皮瓣的捐贈部位。大型斑塊常會疼痛且搔癢。若有多毛症與多汗症，則侷限於脛前黏液水腫的皮膚。
除了外觀與可能的疼痛之外，相關的罹病率通常極低。黏液性結締組織對腓神經的壓迫可能造成垂足或背屈障礙。
病理（Pathology） 大量黏液素沉積於真皮網狀層內，造成膠原蛋白束分離與真皮增厚。也可觀察到正常膠原蛋白構成的表皮下無浸潤帶（grenz zone）。可見血管周圍與附屬器周圍的淋巴球浸潤伴隨肥大細胞，以及大型星狀纖維母細胞。彈性纖維數目減少。除了乳頭瘤病與表皮增生之外，常有過度角化。
鑑別診斷（Differential diagnosis） 除了慢性單純苔癬與肥厚型扁平苔癬之外，脛前黏液水腫應與淋巴水腫、脂肪水腫（lipedema）以及肥胖相關淋巴水腫性黏液沉積症區分。在後者疾病中，半透明的丘疹、具木質硬化的斑塊，偶爾還有水疱，發生於甲狀腺功能正常、病態肥胖且有顯著下肢水腫的個體脛部。組織學上，黏液素沉積見於淺層乳頭層真皮內與血管周圍，此外還有表皮萎縮（表皮突型態消失）、垂直走向的微血管與含鐵血黃素的沉積。
治療（Treatment） 皮質類固醇，無論是在密封敷料下塗抹或以病灶內注射給予（例如 triamcinolone 10–40 mg/cc），被視為第一線療法。病灶內 hyaluronidase，單獨或與病灶內皮質類固醇併用，也可嘗試。較近期，teprotumumab（一種經 FDA 核准用於治療甲狀腺相關眼病變的 IGF-1R 抑制劑）被報告可導致改善33a。對於嚴重的象皮病型，內科治療，包括 IVIg、rituximab、血漿置換術與 octreotide，已顯示有益處，有時並與手術併用。遺憾的是，植皮術後通常會復發。彈性襪與階梯式氣壓加壓對於相關的淋巴水腫有用。建議處理肥胖與吸菸等危險因子。甲狀腺機能亢進的治療並不會改善皮膚病灶，而且局部型黏液水腫常在治療開始或完成之後才發生。局部型黏液水腫可能在平均 3.5 年後自發清除。
定義（Definition） 全身性黏液水腫（Generalized myxedema）是嚴重甲狀腺機能低下的一種表現，其中黏液素沉積於真皮，導致皮膚呈蠟樣。
致病機轉（Pathogenesis） 全身性黏液水腫源自甲狀腺素（thyroxine）量的不足或功能的缺乏。有人提出其原因是黏液素降解受損，而非合成增加。
臨床特徵（Clinical features） 甲狀腺機能低下可能是先天性的，其後遺症舊稱呆小症（cretinism），也可能是幼年期或成人期發作。
先天性甲狀腺機能低下侵犯每 5000 名新生兒中的 1 名，並可能造成侏儒症、智能障礙以及全身性與皮膚發現的獨特症候群。嗜睡、便秘、餵食困難、肌張力差、黃疸持續存在與呼吸窘迫皆提示此診斷。然而，超過三分之一的嬰兒沒有症狀。眼周組織以及舌頭、嘴唇、手部與生殖器呈浮腫。皮膚乾燥、冰冷且蒼白。指甲與毛髮乾燥且脆弱，並可能有斑塊狀禿髮。鎖骨墊（clavicular pad）的存在具診斷性。
幼年期甲狀腺機能低下發生於先前甲狀腺功能正常的兒童。臨床特徵包括身材矮小、身體與心智發育異常、性成熟遲緩以及學校表現不佳。多毛症可能發生於肩部與上背部。
成人甲狀腺機能低下是此疾病最常見的型式。它主要見於 40–60 歲的女性，常起因於自體免疫疾病（通常為 Hashimoto thyroiditis）、甲狀腺機能亢進的治療（通常為 Graves disease），或罕見的腦下垂體或下視丘衰竭。罕見情況下，攝取大量含有甲狀腺碘攝取抑制物的食物，例如生的青江菜，可能導致黏液水腫。
初期症狀輕微，包括心智與身體遲鈍、體重增加、便秘、腿部抽筋、食慾不振與畏寒。臉部表情呆滯。眼瞼、嘴唇、舌頭與手部浮腫，鼻子變寬（圖 46.12），言語變得沙啞且含糊。皮膚蒼白、冰涼、蠟樣且乾燥；無汗可導致後天性魚鱗癬或乾裂性濕疹（eczema craquelé）。因胡蘿蔔素血症（carotenoderma）所致手掌與足底的黃色變色可能出現。毛髮與指甲乾燥脆弱，瀰漫性非疤痕性禿髮常見；也可見眉毛外三分之一的脫落。可觀察到侵犯四肢的紫斑、指尖藍色微血管擴張、傷口癒合延遲與黃色瘤。全身性表現包括心臟肥大、巨結腸症或腸阻塞、模擬阿茲海默症的精神症狀、漿膜炎、腕隧道症候群與第七對腦神經麻痺。
病理（Pathology） 黏液素沉積主要位於血管周圍與毛囊周圍，撐開膠原蛋白束並可能延伸至皮下脂肪與神經。纖維母細胞數目未增加，但彈性纖維減少。腦部的黏液素沉積可能造成精神症狀。
診斷與鑑別診斷（Diagnosis and differential diagnosis） 診斷依臨床懷疑。循環游離 T 的低濃度可確認診斷。血清 TSH 濃度在原發性甲狀腺機能低下中升高，在續發性甲狀腺機能低下中降低。黏液水腫似乎不會發生於續發性甲狀腺機能低下。
治療（Treatment） 早期治療對於甲狀腺機能低下新生兒適當的心智發育至關重要，但對於幼年期與成人型也同樣關鍵。血清 T 與/或 TSH 濃度的測量在新生兒篩檢項目中於出生後 2 至 4 天之間進行，治療應在出生後最初 2 週內開始。通常，症狀隨著甲狀腺素的投予而消退，若停藥則會復發。
即使是毛髮脫落的區域，在適當治療下也會重新長出。若未治療，病人可能因「黏液水腫昏迷（myxedema coma）」而死亡。
網狀紅斑性黏液沉積症（Reticular erythematous mucinosis）
同義詞（Synonyms）：斑塊樣皮膚黏液沉積症（Plaque-like cutaneous mucinosis） 網狀紅斑性黏液沉積症症候群（Reticular erythematous mucinosis syndrome） 中線黏液沉積症（Midline mucinosis）
前言與定義（Introduction and definition） 網狀紅斑性黏液沉積症（reticular erythematous mucinosis, REM）是一種在背部或胸部中線發展出持續性紅斑性丘疹或斑塊的疾病。這些丘疹常呈網狀或網眼狀構型。此疾病與腫脹型紅斑性狼瘡（lupus erythematosus [LE] tumidus）有些重疊。
歷史（History） Steigleder 及其同事於 1974 年創造了「reticular erythematous mucinosis」一詞。然而在 1960 年，Perry 及其同事描述了三位類似的斑塊樣皮膚黏液沉積症病人。部分作者將這兩個疾病實體視為相同，而其他人則視其為位於同一連續光譜上。
流行病學與致病機轉（Epidemiology and pathogenesis） REM 是一種罕見疾病，最常發生於中年女性，不過男性與兒童亦非不受侵犯。它見於全世界，並可能被廣泛的因子所誘發或加劇，從熱與流汗到口服避孕藥與懷孕，乃至放射治療。REM 是否為光加劇性疾病仍有爭議。家族性病例顯示有遺傳性易感傾向。
在病灶皮膚的內皮細胞與周細胞內，已偵測到管網狀包涵體（tubuloreticular inclusions）。雖然這些包涵體出現於病毒感染，但也可由高濃度的干擾素所產生，且亦見於 LE 的內皮細胞內。最後，REM 病人的纖維母細胞在暴露於外源性 IL-1 時展現異常的過度刺激。
臨床特徵（Clinical features） 斑塊樣皮膚黏液沉積症與 REM 可能是同一罕見症候群的不同臨床表現。在背部中段或胸部，粉紅至紅色的斑疹與丘疹融合成網狀與環狀型態（圖 46.13）或斑塊樣病灶。它們可能輕微搔癢，有時病灶擴散至腹部。雖然日照可能使皮疹惡化，但也曾有報告指出日照有益。誘發性光試驗（UVA 與/或 UVB）有時可重現 REM 病灶。一般而言，REM 不伴隨全身性疾病或異常的實驗室檢查。然而，有報告指出 REM 病人有自體免疫疾病（例如 SLE）、甲狀腺機能低下以及較常見的內臟惡性腫瘤。
病理（Pathology） 表皮正常。真皮上部可見少量黏液素的間質性沉積，並伴隨血管周圍以及有時毛囊周圍的 T 細胞浸潤。可見血管擴張。直接免疫螢光通常為陰性，但罕見情況下曾在真皮—表皮交界處見到 IgM、IgA 與 C3 的顆粒狀沉積。
鑑別診斷（Differential diagnosis） 在 LE 圓盤狀病灶的切片檢體中，有表皮的侵犯，且在真皮—表皮交界處可發現 IgG 與 C3 的沉積；而在 Jessner 淋巴球浸潤中，真皮黏液素即使存在也極少。LE tumidus 在顯微鏡下非常難與 REM 區分。兩種疾病都有 T 淋巴球（主要為 CD4+）的血管周圍真皮浸潤，加上真皮黏液素增加。在 REM 中，黏液素與淋巴球傾向較為表淺，且淋巴球較為散在。在 LE tumidus 中，漿細胞樣樹突細胞被發現呈叢集狀，而在 REM 中它們數目較少且以單一細胞形式出現。撇開這些發現不談，部分作者將 REM 與 LE tumidus 視為同一疾病的變異型，並與皮膚型 LE 位於同一連續光譜上。多形性日光疹侷限於胸部並不尋常，且組織學上黏液素較不豐富，有時淺層真皮有明顯的水腫。脂漏性皮膚炎與汗斑可能侵犯胸部中央，但它們伴隨鱗屑且可依臨床診斷，融合性網狀乳頭瘤病（confluent and reticulated papillomatosis）亦然。
治療（Treatment） Hydroxychloroquine 或 chloroquine（+/− quinacrine）通常能在 4–8 週內有效清除病灶。其他治療如外用與全身性皮質類固醇、外用鈣調磷酸酶抑制劑、口服抗組織胺、四環素類、cyclosporine、UVB 照射與脈衝染料雷射的結果則相當不一。儘管有惡化的可能性，仍有報告指出 UVA1 或 UVB 照射後有所改善。病灶可能自發清除，即使在 15 年之後。
與自體免疫（結締組織疾病）相關的丘疹結節性黏液沉積症（Papulonodular mucinosis associated with autoimmune）
同義詞（與 LE 相關時）：皮膚狼瘡性黏液沉積症（Cutaneous lupus mucinosis） （全身性）紅斑性狼瘡中的丘疹結節性黏液沉積症 Gold 丘疹與結節性黏液沉積症（Papular and nodular mucinosis of Gold）
繼發於黏液素沉積的丘疹、結節與斑塊可能伴隨甚至早於自體免疫結締組織疾病出現，最常見為 LE，罕見為皮肌炎或全身性硬化症。皮膚狼瘡性黏液沉積症發生於約 1%–2% 的 LE 病人。僅在日本觀察到男性優勢。病灶表現為無症狀、膚色、有時紅斑性的 0.5–2 cm 丘疹與結節（圖 46.14）；罕見情況下，它們融合成大型斑塊。可利用切線光照增強對病灶的偵測。中央凹陷與色素沉著可能是額外的特徵。背部、胸部 V 字區與上肢是
膚色丘疹與結節導致胸部呈「凹凸不平」的外觀。
最常受侵犯的部位。僅在少數已報告的病人中，丘疹結節在日曬後有惡化。
皮膚狼瘡性黏液沉積症可早於 LE 出現或同時開始。在部分病人中，臨床病程可能與潛在的疾病活性相關。發展出丘疹與結節性黏液沉積症的 LE 病人中約 75% 有全身性侵犯，主要為腎臟與關節。少數僅有皮膚侵犯，通常為圓盤狀或亞急性皮膚型 LE 病灶。
組織學上，黏液素在真皮上部與中部大量存在，但也可能侵犯皮下脂肪。有時它伴隨輕微的血管周圍淋巴球浸潤。LE 的表皮變化不存在，但在真皮—表皮交界處可偵測到免疫球蛋白與/或 C3 的線狀或顆粒狀沉積。
皮肌炎的皮膚病灶在組織學上常有真皮黏液素；罕見情況下，病人發展出因黏液素沉積所致的紅斑性結節與斑塊。後者主要出現於軀幹且通常接續肌炎之後。丘疹與結節性黏液沉積症也可發生於與全身性硬化症相關的情況。
治療（Treatment） 丘疹與結節性黏液沉積症的療法類似於用於 LE 與皮肌炎者，即防曬劑、外用皮質類固醇與口服抗瘧藥物。對於無反應的病例，可處方全身性皮質類固醇。病灶內皮質類固醇對於縮小大型結節與斑塊可能有用。
皮膚局灶性黏液沉積症（Cutaneous focal mucinosis）
皮膚局灶性黏液沉積症表現為無症狀、膚色、直徑 <1 cm 的丘疹或結節。病灶可發生於身體任何部位或口腔內。皮膚局灶性黏液沉積症好發於成人，且僅罕見地與甲狀腺疾病（無黏液水腫）、REM 或 scleromyxedema 有關。創傷可能是誘發因子。診斷依組織學發現。
組織學上，黏液素分散於真皮上部與中部，皮下脂肪不受侵犯。可見裂隙狀空隙，但無囊腫。有梭形或星狀、vimentin 陽性的纖維母細胞存在。也有少數族群的真皮樹突細胞，部分為 factor XIIIa 陽性、部分為 CD34 陽性。彈性纖維與網狀纖維消失，但微血管數目正常。
皮膚局灶性黏液沉積症源自結締組織對非特異性刺激的「產黏液（muciparous）」反應，應與指端黏液囊腫（digital mucous cyst）或血管黏液瘤（angiomyxoma，代表真正的腫瘤）區分。皮膚局灶性黏液沉積症可以手術切除，復發不常見。
指端黏液囊腫（黏液樣囊腫，myxoid cyst）於第 110 章中討論。
原發性毛囊性黏液沉積症（Primary Follicular Mucinoses）
黏液素在兩種獨特的原發性疾病中堆積於毛囊上皮內：Pinkus 毛囊性黏液沉積症與蕁麻疹樣毛囊性黏液沉積症。除此之外，毛囊性黏液沉積症被視為一種組織學附帶現象（即續發性黏液沉積症），最常與皮膚 T 細胞淋巴瘤相關，特別是蕈狀肉芽腫（mycosis fungoides）與 Sézary syndrome，或與其他皮膚疾病相關（例如異位性皮膚炎；見表 46.3）。
毛囊性黏液沉積症（Follicular mucinosis）
同義詞（Synonyms）：黏液性禿髮（Alopecia mucinosa） Mucinosis follicularis Pinkus 毛囊性黏液沉積症——良性原發型
歷史、流行病學與致病機轉（History, epidemiology, and pathogenesis） 此不常見的發炎性疾病於 1957 年由 Pinkus 描述，好發於兒童以及人生第三與第四個十年的成人。為何真皮型黏液素會選擇性地沉積於上皮結構內並不清楚。雖然毛囊角質細胞被認為是黏液素的來源，但也有人提出細胞媒介免疫機轉的病因學角色，包括對持續存在抗原（如 Staphylococcus aureus）的反應。
臨床特徵（Clinical features） 原發性毛囊性黏液沉積症是此疾病一種原因不明的良性型式，顯然與淋巴瘤無關。臨床上，它在兒童與年輕成人中表現為急性或亞急性疹，其特徵為一個或數個粉紅色斑塊，常由成群的毛囊性丘疹組成。可能伴隨鱗屑，病灶侷限於臉部（圖 46.15A）與頭皮，並伴隨禿髮。丘疹結節（圖 46.15B）、環狀斑塊、毛囊炎、毛囊棘刺與痤瘡樣疹亦曾被描述。第二型毛囊性黏液沉積症，其特徵為：(1) 更廣泛的分布（四肢、軀幹與臉部；圖 46.15C）；(2) 更大且數目更多的斑塊；(3) 慢性的臨床病程；以及 (4) 發生於稍年長的年齡層，可能最好被視為與異位性皮膚炎或皮膚 T 細胞淋巴瘤相關的續發性毛囊性黏液沉積症，而非原發性狀況。毛囊性黏液沉積症偶爾也在患有蕈狀肉芽腫以外血液惡性腫瘤的病人中被觀察到。
病理（Pathology） 黏液素堆積於毛囊上皮與皮脂腺內，造成角質細胞斷開連結（圖 46.15D）。在較進展的病灶中，毛囊轉變為含有黏液素、發炎細胞與變異角質細胞的囊狀空隙。可見毛囊周圍與毛囊內淋巴球、組織球與嗜酸性球的浸潤。
鑑別診斷（Differential diagnosis） 原發性毛囊性黏液沉積症與蕈狀肉芽腫相關毛囊性黏液沉積症之間的區分非常困難，且沒有單一可靠的標準。雖然原發型毛囊性黏液沉積症的存在受到部分作者的質疑（他們視其為皮膚 T 細胞淋巴瘤的一種「惰性」局部型式），但支持原發型的特徵為病人年輕、頭頸部區域的單一斑塊或數目有限的病灶、自發消退，以及組織學上缺乏表皮向性（epidermotropism）與非典型淋巴球。偵測株系性 T 細胞基因重組似乎無助於區分這兩種型別42,42a。
治療（Treatment） 沒有特定治療。對於原發性毛囊性黏液沉積症建議採取觀望的處置方式，因為許多病例在 2–24 個月內自發消退。外用、病灶內與全身性皮質類固醇、抗瘧藥物、光療（PUVA、UVA1）、minocycline、dapsone、indomethacin、口服 isotretinoin、interferon-α-2b 與正電壓（orthovoltage）照射均曾被報告有益。對於續發型，應治療其潛在疾病。對於推定為原發性毛囊性黏液沉積症但持續存在或變得更廣泛的病人，建議進行縱貫性評估與皮膚 T 細胞淋巴瘤的評估。
蕁麻疹樣毛囊性黏液沉積症（Urticaria-like follicular mucinosis）
蕁麻疹樣毛囊性黏液沉積症是一種非常罕見的疾病，主要發生於中年男性。搔癢性蕁麻疹樣丘疹或斑塊出現於頭頸部，位於紅斑性的「脂漏性」背景之上。隨著病灶消退，紅色斑疹持續數週。有毛髮的區域可能受侵犯，但既無毛囊栓塞亦無禿髮。蕁麻疹樣毛囊性黏液沉積症在數個月至 15 年不等的期間內不規則地起伏消長。無相關的全身性疾病。對自然日光的反應並不一致，但在少數病例中有益。
如同原發性毛囊性黏液沉積症，充滿黏液素的囊狀空隙佔據毛囊。在真皮上部，可見淋巴球與嗜酸性球圍繞血管與毛囊。迄今僅在單一病人中以直接免疫螢光見到血管性 C3 沉積。預後良好，且根據有限數目的病例報告，據報抗瘧藥物與 dapsone 有益。
圖 46-1：疑似原發性真皮黏液沉積症病人的處置方式。
Fig. 46.1 疑似原發性真皮黏液沉積症病人的處置方式。脛前黏液水腫必須與肥胖相關淋巴水腫性黏液沉積症區分。
圖 46-2：黏液水腫性苔癬（Scleromyxedema）。
Fig. 46.2 Scleromyxedema。A, B 眾多單一型態、堅實、膚色至棕褐色的丘疹，可呈引人注目的線狀排列。這在後頸最為明顯。C 皮膚也可能變得光亮與硬化，形成硬皮樣外觀，但呈線狀陣列的小型堅實丘疹是診斷的線索。A, B, Courtesy Edward Cowen, MD; C, Courtesy Lorenzo Cerroni, MD.
圖 46-3：黏液水腫性苔癬（Scleromyxedema）。
Fig. 46.3 Scleromyxedema。前額（A）與軀幹（B）皮膚的增厚，導致深溝紋與皺褶。Scleromyxedema 是獅面容的原因之一。A, Courtesy Joyce Rico, MD; B, Courtesy Lorenzo Cerroni, MD.
圖 46-4：黏液水腫性苔癬——組織病理特徵。
Fig. 46.4 Scleromyxedema——組織病理特徵。典型三聯特徵：纖維化、不規則排列的纖維母細胞數目增加，以及真皮網狀層上部與中部黏液素的間質性沉積。Courtesy Lorenzo Cerroni, MD.
圖 46-5：局部型黏液水腫性苔蘚——散在丘疹型。
Fig. 46.5 局部型 lichen myxedematosus——散在丘疹型。手臂上持續存在的白色丘疹。
圖 46-6：肢端持續性丘疹性黏液沉積症。
Fig. 46.6 肢端持續性丘疹性黏液沉積症。手背側的膚色丘疹。
圖 46-7：嬰兒期皮膚黏液沉積症。
Fig. 46.7 嬰兒期皮膚黏液沉積症。一名年幼女孩後頸部的膚色丘疹。
圖 46-8：自癒性皮膚黏液沉積症。
Fig. 46.8 自癒性皮膚黏液沉積症。粉紅至膚色的真皮與皮下結節，以及眼周腫脹。Courtesy Drs Hansgeorg Müller and Heinz Kofler.
圖 46-9：與糖尿病相關的硬腫症。
Fig. 46.9 與糖尿病相關的 scleredema。身體上半部瀰漫性硬化並覆有紅斑。
圖 46-10：硬腫症——組織病理特徵。
Fig. 46.10 Scleredema——組織病理特徵。輕微分離的膠原蛋白束與正常的真皮細胞密度。插圖：膠原蛋白束之間的黏液素沉積。Courtesy Lorenzo Cerroni, MD.
圖 46-11：Graves disease 病人的脛前黏液水腫。
Fig. 46.11 Graves disease 病人的脛前黏液水腫。A 脛部膚色至粉紅色的厚斑塊。B 一名膚色較深光型病人脛部的紫褐色結節與斑塊。兩位病人皆呈現橘皮樣外觀。C, D 腿部硬化與紫紅色紅斑，伴隨足背與腳趾毀形性的軟組織過度增生。C, D, Courtesy Edward Cowen, MD.
圖 46-12：一名甲狀腺機能低下成人的全身性黏液水腫。
Fig. 46.12 一名甲狀腺機能低下成人的全身性黏液水腫。臉部浮腫且表情呆滯，毛髮乾燥。
圖 46-13：網狀紅斑性黏液沉積症。
Fig. 46.13 網狀紅斑性黏液沉積症。胸部成群的粉紅色丘疹與斑塊。無表面變化，且呈網狀構型。Courtesy Lorenzo Cerroni, MD.
圖 46-14：一名紅斑性狼瘡病人的丘疹結節性黏液沉積症。
Fig. 46.14 一名紅斑性狼瘡病人的丘疹結節性黏液沉積症。
表 46-2：原發性皮膚黏液沉積症的分類。
Table 46.2 原發性皮膚黏液沉積症的分類。LE, lupus erythematosus（紅斑性狼瘡）。
表 46-3：與組織學上黏液素沉積相關的主要疾病。
Table 46.3 與組織學上黏液素沉積相關的主要疾病
表 46-4：黏液水腫性苔癬與局部型黏液水腫性苔蘚變異型的診斷標準。
Table 46.4 Scleromyxedema 與局部型 lichen myxedematosus 變異型的診斷標準。
表 46-5：獅面容——相關的皮膚科疾病。
Table 46.5 獅面容（Leonine facies）——相關的皮膚科疾病。獅面容也可見於骨骼的 Paget disease 病人，罕見於二期梅毒。B-CLL, B cell chronic lymphocytic leukemia（B 細胞慢性淋巴球性白血病）。Inset, Courtesy Joyce Rico, MD.