原發性退化－發炎型黏液沉積症 (Primary Degenerative–Inflammatory Mucinoses)
真皮型黏液沉積症 (Dermal Mucinoses)
硬化性黏液水腫 (Scleromyxedema)
- 同義詞：丘疹型黏液沉積症 (papular mucinosis)、瀰漫／泛發及硬皮樣黏液水腫性苔癬 (diffuse/generalized and sclerodermoid lichen myxedematosus)、Arndt–Gottron 症候群。
疾病定義與歷史
- 慢性原因不明疾病，特徵為多發堅實丘疹與硬化區域，源於真皮黏液沉積併真皮膠原增加。
- 幾乎所有病人皆有單株 γ 球蛋白症 (monoclonal gammopathy)；部分有全身甚至致死性表現。
- 須與僅侵犯皮膚的局部型黏液水腫性苔癬 (localized lichen myxedematosus) 區分（見 Table 46.4）；但偶有病人表現非典型，介於兩者之間。
- 1906 年 Dubreuilh 與 1908 年 Reitman 有最早描述；1953 年 Montgomery 與 Underwood 的回顧才將本病自硬皮症與泛發性黏液水腫區分出來。次年 Gottron 等人為泛發硬化型命名「scleromyxedema」。1963 年首次描述與單株 γ 球蛋白症的關聯。
流行病學與致病機轉
- 相當不常見，影響中年成人，男女相當。
- 機轉不明；伴隨的單株 γ 球蛋白症角色仍有爭議。多數病人有漿細胞異常增生 (plasma cell dyscrasia)，但副蛋白濃度與疾病範圍或進展不相關。
- 病人血清在體外可增強纖維母細胞增生，但自含副蛋白血清純化出的免疫球蛋白則不能——提示致病角色來自副蛋白以外的循環因子。
- 自體造血幹細胞移植 (HSCT) 後臨床緩解併 M 蛋白下降，指向骨髓為這些循環因子的來源。
- 循環細胞激素 IL-1、TNF 可刺激皮膚醣胺聚糖合成與纖維母細胞增生；受累皮膚組織 RNA 分析亦確認 TGF-β 的促進角色。
- 近期在病人血清偵測到促纖維化細胞激素 IL-4 異常高分泌，提示對未知標的抗原的慢性 Th2 偏向反應。
- 真皮內注射 hyaluronic gel 或矽膠乳房植入物後的皮膚肉芽腫反應後發生本病，提示自體免疫現象。
臨床特徵
- 多發、2–3 mm、堅實、蠟樣、緊密排列的丘疹，呈相對廣泛的對稱分布。
- 最常見部位：頭頸部、上軀幹、手、前臂、大腿。丘疹常呈明顯線狀排列（後頸最明顯）。
- 周圍皮膚呈光亮、硬化（硬皮樣外觀）；眉間 (glabella) 典型受累並有深縱溝。
- 臉部嚴重受累可致獅面 (leonine facies)；軀幹與四肢深溝稱「沙皮狗徵 (Shar-Pei sign)」。
- 受累區可見紅斑、水腫、褐色變化；搔癢不罕見。黏膜與頭皮不受累。
- 進展時出現紅斑性浸潤性斑塊併皮膚僵硬、指端硬化、口與關節活動度下降。
- 近端指間關節上方可見中央凹陷被隆起邊緣（皮膚增厚）包圍，稱「甜甜圈徵 (doughnut sign)」。
- 無系統性硬化症所見的墊狀 (mat) 與甲上皮微血管擴張，亦無鈣質沉積。
- 副蛋白症幾乎必然存在：單株 γ 球蛋白通常為 IgG，輕鏈以 lambda 較常見。骨髓切片可見輕度漿細胞增多，但 <10% 病人進展為有症狀的骨髓瘤。
- 內臟表現：肌肉、神經、風濕、肺、腎、心血管。吞嚥困難、肌炎致近端肌無力、中樞神經障礙致不明原因昏迷、周邊神經病變、關節病、腕隧道症候群、限制性或阻塞性肺病、硬皮症樣腎病可伴隨或接續皮膚表現。
- 以感覺為主的周邊神經病變典型影響年長男性且起病隱晦。
- 皮膚－神經症候群 (dermato-neuro syndrome)：潛在致命的腦病變。突然開始，伴皮膚病灶惡化、類流感前驅症、發燒、癲癇，可終至不明原因昏迷。可能觸發因子包括病毒感染與疫苗（如 SARS-CoV-2）。
病理
- 顯微三聯特徵：
- 上與中網狀真皮的瀰漫黏液沉積
- 膠原沉積增加
- 不規則排列的纖維母細胞顯著增生
- 表皮可正常或因下方黏液與纖維化的壓迫而變薄；毛囊可萎縮。常有輕微表淺血管周圍淋巴漿細胞浸潤。
- 彈性纖維斷裂且數目減少。近期描述有間質型環狀肉芽腫樣型態。
- 黏液可填充心肌血管壁，以及腎、胰、腎上腺、神經、淋巴結的實質。
- 皮膚－神經症候群的屍檢發現未能闡明底層機轉。
鑑別診斷
- 主要為系統性硬化症與硬腫病 (scleredema)。丘疹（尤其線狀排列）的存在是區分硬化性黏液水腫非常有用的臨床徵象。
- 偶有系統性硬化症病人發生原發性皮膚類澱粉沉積症，可靠組織學區分。
- 應排除其他硬皮樣鑑別診斷。例如腎源性全身性纖維化 (nephrogenic systemic fibrosis)（腎功能損害者接觸含 gadolinium 對比劑後發生）切片可有黏液，但病人無臉部受累（硬化性黏液水腫常見）且無副蛋白症。
治療
- 建議仍基於病例報告與開放標籤小型病例系列。
- 過去常以每月 melphalan 療程為首選，標的漿細胞異常增生。但此烷化劑雖可帶來部分臨床改善，卻涉及 30% 的死亡（因其誘發血液惡性腫瘤與敗血併發症）。
- 其他化療藥（cyclophosphamide、methotrexate、chlorambucil、2-chlorodeoxyadenosine）已嘗試，效果未更佳且有顯著副作用風險。
- IVIg（單用或併全身性藥物）已廣泛被接受為第一線治療，涵蓋皮膚受累與相關全身表現（含皮膚－神經症候群）。停用 IVIg 後有長期緩解的報告，但反應通常非永久，需維持性輸注。
- 第二線：thalidomide 或 lenalidomide，或 lenalidomide + 蛋白酶體抑制劑（如 bortezomib）+ dexamethasone（多發性骨髓瘤標準療法），常與 IVIg 併用。此多藥療法對嚴重疾病（含中樞神經或心臟受累）者可為第一線。
- 第三線：自體 HSCT，特別是致失能或潛在致命疾病者。
- 因骨髓瘤病人反應極佳，抗 CD38 單株抗體 daratumumab 與 isatuximab 可能為未來療法。
- 其他療法（PUVA、UVA1、全身性retinoids、cyclosporine、電子束放射、血漿置換、體外光化學療法）結果不一。
- 警示：言語障礙 (dysarthria) 與類流感症狀可預示致命昏迷，應立即住院密切觀察，並考慮多藥療法加 IVIg 與血漿置換。
黏液水腫性苔癬——局部型 (Lichen Myxedematosus, Localized Variants)
疾病定義
- 病人出現小而堅實的蠟樣丘疹（或丘疹融合形成的結節與斑塊），僅侷限於少數部位——通常上下肢和／或軀幹。
- 皮膚是唯一受累部位；與硬化性黏液水腫不同，不伴硬化、副蛋白症或全身受累，亦不伴甲狀腺疾病。
- 分四亞型：
- 散在丘疹型 (discrete papular form)
- 肢端持續性丘疹型黏液沉積症 (acral persistent papular mucinosis)
- 嬰兒期皮膚黏液沉積症 (cutaneous mucinosis of infancy)
- 純結節型 (pure nodular form)
- 可伴 HIV 感染、接觸毒油或 L-tryptophan（歷史性）、HCV 感染。
- 確切發生率與盛行率不明。
臨床特徵
- 散在丘疹型：2–5 mm 丘疹，數目自少數到數百，對稱侵犯四肢與軀幹。受累皮膚不硬化，臉部不受累。緩慢進展、無全身受累，但罕自行消退。迄今從未確證進展為硬化性黏液水腫。
- 肢端持續性丘疹型黏液沉積症（1986 年 Rongioletti 等人首次描述）：多發象牙色至膚色丘疹，僅出現於手背與遠端前臂伸側。女男比 3:1。病灶持續存在但無全身表現。
- 嬰兒期皮膚黏液沉積症（syn. papular mucinosis of infancy，1980 年 Lum 首次描述）：堅實的乳光丘疹出現於頸部、上臂（尤其肘部）、軀幹。與自癒型黏液沉積症不同，無全身症狀亦不自行消退。已描述的少數病人中至少兩例為先天線狀變異型，可能更適合歸為黏液性痣 (mucinous nevus)。
- 結節型黏液水腫性苔癬：四肢與軀幹多發結節，丘疹成分輕微或缺乏。非典型結節性黏液水腫 (Jadassohn–Dosseker) 可能即為純結節變異型。
特殊情境
- HIV 感染者的局部型黏液水腫性苔癬：多數發展為散在丘疹型或結節型，病灶在四肢與軀幹。所有病人皆在黏液水腫性苔癬發作前已感染 HIV。多數有高 γ 球蛋白症（HIV 感染公認的表現），迄今僅兩例有副蛋白症。值得注意的是高達 10% HIV 感染者可有意義未定單株 γ 球蛋白症 (MGUS)，其與黏液沉積症的關係待釐清。無病人因黏液沉積而有內臟受累。
- 「中毒」症候群：毒油症候群 (toxic oil syndrome，1980 年代初西班牙攝食摻假油菜籽油) 與 L-tryptophan 相關嗜伊紅－肌痛症候群（1980 年代末鎮靜用 L-tryptophan 產品中的污染物）皆有全身症狀、周邊嗜伊紅性白血球增多、色素增加、硬皮樣外觀，加上此黏液性丘疹疹。通常在發病後 1–5 個月出現 1–5 mm 白色或膚色丘疹，主要在四肢；停止接觸毒物後病灶緩慢消退。
- HCV 感染：已有黏液水腫性苔癬與 HCV 慢性肝炎關聯的報告，尤其來自日本，但關係需更廣泛研究確認。
- 藥物與創傷：標的免疫調節劑（生物製劑）、CSF-1R（群落刺激因子-1 受體）抑制劑、干擾素（含注射部位），以及創傷（如機械性、全膝關節置換後）。
- 非典型型：偶有病人特徵非典型或介於硬化性黏液水腫與局部型之間。包含缺乏單株 γ 球蛋白症的硬化性黏液水腫病人，以及有單株 γ 球蛋白症和／或全身症狀的局部型病人。前者一個可能解釋是只做了血清蛋白電泳 (SPEP)，而未做 SPEP 加血清與尿液免疫固定電泳 (IFE)——IFE 是更敏感的檢驗。
病理
- 局部型的組織變化較硬化性黏液水腫不具特徵性：黏液累積於上與中網狀真皮，纖維母細胞增生程度不一；纖維化不明顯甚至可缺乏。
- 肢端持續性丘疹型：黏液局部累積於上網狀真皮（不侵犯表皮下區帶），纖維母細胞數目不增加。
- 嬰兒期皮膚黏液沉積症：黏液可極表淺，看似被表皮「包圍」，但亦可沉積於網狀真皮。
鑑別診斷
- 皮膚組織學有助與外觀相似的丘疹疹區分：丘疹型環狀肉芽腫、類澱粉沉積症、膠質乳突 (colloid milium)、傳染性軟疣、丘疹型彈性纖維破裂症 (papular elastorrhexis)、噴發性膠原瘤 (eruptive collagenomas)。
- 亦須與硬化性黏液水腫及自體免疫結締組織病情境下的皮膚黏液沉積症區分。
治療
- 不需治療，建議觀察等待。
- 外用皮質類固醇、pimecrolimus 或 tacrolimus 可能有些助益。
- 一位合併 HIV 感染的病人以口服 isotretinoin 治療後完全緩解。
- 可自行消退，即使在 HIV 感染情境下亦然。
自癒型皮膚黏液沉積症 (Self-Healing Cutaneous Mucinosis)
- 過去視為局部型黏液水腫性苔癬的亞型，現最好視為原發性真皮黏液沉積症的獨立罕見型。
- 最初描述於兒童，報告病人年齡 1 至 15 歲。後亦見於少數成人，但作者認為部分成人病例其實是自行消退的局部型黏液水腫性苔癬。
- 臨床表現：(1) 多發丘疹的急性疹，有時融合成線狀浸潤性斑塊，位於臉、頸、頭皮、腹部、大腿；(2) 關節周圍與臉部的黏液性皮下結節，併眼周腫脹。
- 可伴全身症狀（發燒、關節痛、肌肉壓痛），但無副蛋白症、骨髓漿細胞增多或甲狀腺功能異常。
- 1–8 個月內自行消退為特徵，故得名。
- 病理：丘疹病灶顯示真皮黏液沉積併輕度發炎與纖維母細胞數目小幅增加；結節則有深部黏液沉積伴纖維化條帶，以及類纖維母細胞與類神經節細胞 (gangliocyte-like cells) 的顯著增生，模擬增生性筋膜炎 (proliferative fasciitis)。
- 雖預期為自發完全消退，但因可能發展出皮膚風濕疾病（如纖維母細胞性風濕症 fibroblastic rheumatism），建議長期追蹤。
硬腫病 (Scleredema)
- 同義詞：Buschke 成人硬腫病 (scleredema adultorum of Buschke)、糖尿病性硬腫病 (scleredema diabeticorum)。
疾病定義與歷史
- 身體上半部對稱性瀰漫硬化，源於真皮增厚與黏液沉積。
- 雖歸功 Buschke 首次描述，最早描述可回溯至 1876 年 Pitford。與糖尿病的關係在 1970 年才建立。
流行病學與致病機轉
- 不常見，影響所有種族。糖尿病相關型在男性較普遍；其他型在女性較常見。
- 膠原不可逆糖化與對 collagenase 分解的抗性可能導致膠原累積。
- 或者，insulin 刺激增強、微血管損傷、缺氧可能增加膠原與黏液合成。
- 鏈球菌過敏（第 1 型）、淋巴管損傷、副蛋白症（第 2 型）亦可能有角色。
臨床特徵（三型）
- 第 1 型：主要影響兒童與中年女性。前有發燒、倦怠、上或下呼吸道感染（通常鏈球菌）。頸面部皮膚突然硬化並延伸至軀幹與近端上肢。臉部無表情，因舌與咽受累致張口與吞嚥困難。通常自行消退。
- 第 2 型：臨床特徵與第 1 型相同但起病較隱晦、無前驅疾病，持續數年。較常伴單株 γ 球蛋白症。
- 第 3 型（糖尿病性硬腫病）：主要發生於肥胖中年男性併胰島素依賴型糖尿病。起病隱晦、受累持續。常見後頸與背部紅斑與硬化，以及皮膚橘皮 (peau d’orange) 外觀。合併手關節病 (cheiroarthropathy) 者遠端肢體皮膚可呈蠟樣，推測因糖化膠原量增加。
- 偶有侷限部位受累的病人報告（如眼周皮膚）。
- 三型皆可有全身表現（漿膜炎、肌炎、言語障礙、吞嚥困難、腮腺炎、眼與心臟異常如眼肌麻痺、充血性心衰竭），但不常見。
- 可為原因不明；亦有與自體免疫疾病（類風濕性關節炎、Sjögren 症候群、原發性膽道膽管炎、皮肌炎、硬化性苔癬）、內臟腫瘤（惡性胰島素瘤、膽囊癌、類癌、腦下垂體－腎上腺皮質腫瘤）、HIV 感染的個案關聯描述。
- 除活動受限外通常病殘極少。感染後型可在 6–24 個月內清除；與糖尿病或單株 γ 球蛋白症相關者則為慢性不緩解病程。罕見情況下內臟受累可致死。
病理
- 主要變化為網狀真皮增厚，大膠原束彼此被充滿黏液的清亮空隙分開，造成真皮開窗化 (fenestration)。
- 纖維母細胞數目不增加，但彈性纖維數目減少。
- 有時黏液沉積極輕微，需多次切片或未固定冷凍切片染色才能偵測。有時可見稀疏血管周圍淋巴球浸潤。
- 直接免疫螢光通常陰性，但曾在真皮－表皮交界處見 IgG 與 C3 沉積。黏液亦累積於骨骼肌與心臟。
鑑別診斷
- 可與系統性硬化症混淆，但無 Raynaud 現象、無甲上皮與墊狀微血管擴張指向硬腫病。
- 組織學上系統性硬化症也可見黏液沉積，但其附屬結構萎縮或缺失、真皮瀰漫硬化，而非硬腫病的「開窗化」。
- 硬化性黏液水腫病人除真皮硬化外還有堅實丘疹（常線狀排列），且組織學有纖維母細胞增生。
- 糖尿病相關硬腫病因伴隨紅斑，有時被誤診為蜂窩性組織炎（通常由非皮膚科醫師）。
治療
- 鏈球菌感染相關者為自限性，不需治療。
- 糖尿病或單株 γ 球蛋白症相關者處理較困難，無特定治療。
- 光療（尤其 UVA1 與窄波 UVB）視為第一線，因可刺激纖維母細胞合成 collagenase，加強硬化組織分解。
- 漿細胞異常增生相關者可用治療骨髓瘤的全身性藥物。
- 部分（非全部）糖尿病相關硬腫病病人在嚴格血糖控制下改善。
- 全身與病灶內皮質類固醇、病灶內 hyaluronidase、抗生素、methotrexate、cyclosporine、cyclophosphamide 脈衝療法加口服類固醇、tamoxifen、allopurinol 皆曾嘗試，結果不一。
- 其他報告療法：電子束放射治療、IVIg、體外光分離置換術。
- 活動受限或呼吸困難者可用超音波按摩與物理治療。積極療法應限於致失能疾病或有全身表現者。
甲狀腺功能改變相關黏液沉積症
局部（前脛）黏液水腫 (Localized / Pretibial Myxedema)
定義：因黏液沉積造成小腿皮膚硬化。常與甲狀腺功能過高相關（最常為 Graves 病），但也可在甲狀腺疾病治療後出現。
流行病學與致病機轉
- Graves 病女性為男性 7 倍，通常在第三或第四個十年發病。
- 前脛黏液水腫是 Graves 病的徵象之一，其他包括甲狀腺腫、眼球突出、甲狀腺性骨端肥厚 (thyroid acropachy)，以及辨識 TSH 受體的甲狀腺刺激免疫球蛋白。
- 前脛黏液水腫見於 1%–5% Graves 病病人，但在有眼球突出者高達 25%。
- 亦可在 Graves 病治療後的甲狀腺功能低下情境出現。罕見於無甲狀腺毒症的 Hashimoto 甲狀腺炎，甚至甲狀腺功能正常者。
- 一種與甲狀腺刺激免疫球蛋白無關的血清因子可能刺激纖維母細胞產生黏液。下肢真皮的纖維母細胞對此因子比身體其他部位更敏感。類胰島素生長因子、創傷、黏液造成的淋巴阻塞亦可能有角色。
臨床特徵
- 紅斑至膚色（有時紫褐或黃色）的蠟樣硬化結節或斑塊；橘皮外觀為特徵性發現。
- 病灶通常位於小腿前外側或足部。
- 亦可表現為小腿或足部瀰漫非凹陷性水腫，演變為象腿症 (elephantiasis)。
- 更罕見侵犯臉、肩、上肢、下腹、疤痕或取皮移植區。
- 大斑塊常疼痛且搔癢。若出現多毛與多汗，僅限於前脛黏液水腫的皮膚。
- 除外觀與可能疼痛外，相關病殘通常極少。黏液性結締組織壓迫腓神經可致垂足或背屈不良。
病理
- 網狀真皮沉積大量黏液，使膠原束分離、真皮增厚；亦可見表皮下正常膠原的 grenz zone。
- 血管周圍與附屬器周圍淋巴球浸潤併肥大細胞，以及大型星狀纖維母細胞。彈性纖維數目減少。
- 常有角化過度加上乳突狀增生與表皮增生。
鑑別診斷
- 除慢性單純性苔癬與增生型扁平苔癬外，需與淋巴水腫、脂肪水腫 (lipedema)、肥胖相關淋巴水腫性黏液沉積症區分。
- 後者：甲狀腺功能正常、病態肥胖且下肢明顯水腫者，小腿出現半透明丘疹、木質硬化斑塊，偶有水泡。組織學上黏液沉積於表淺乳突真皮與血管周圍，加上表皮萎縮（真皮乳突脊型態消失）、垂直排列的微血管、hemosiderin 沉積。
治療
- 第一線：皮質類固醇，密封敷料下外用或病灶內注射（如 triamcinolone 10–40 mg/cc）。
- 病灶內 hyaluronidase，單用或併病灶內類固醇，亦可嘗試。
- 較近期，teprotumumab（IGF-1R 抑制劑，FDA 核准治療甲狀腺相關眼病）被報告可帶來改善。
- 嚴重象腿症型：IVIg、rituximab、血漿置換、octreotide 有助益，有時併手術。皮膚移植通常隨後復發。
- 壓力襪與階梯式氣動加壓對相關淋巴水腫有用。建議處理肥胖與抽菸等危險因子。
- 治療甲狀腺功能過高並不改善皮膚病灶，且局部黏液水腫常在治療開始或完成後才發生。
- 局部黏液水腫可在平均 3.5 年後自行清除。
泛發性黏液水腫 (Generalized Myxedema)
定義：嚴重甲狀腺功能低下的表現，黏液沉積於真皮導致皮膚蠟樣。
致病機轉：thyroxine 的量或功能缺乏。認為原因是黏液分解受損而非合成增加。
臨床特徵
- 先天性甲狀腺功能低下：影響 1/5000 新生兒，可造成侏儒症、智能障礙及全身與皮膚表現的特殊症候群（後遺症舊稱 cretinism）。嗜睡、便秘、餵食不良、肌張力差、黃疸持續、呼吸窘迫都提示診斷；但超過三分之一嬰兒無症狀。眼周組織、舌、唇、手、生殖器浮腫；皮膚乾燥、冰冷、蒼白；指甲與毛髮乾脆，可有斑塊狀禿髮。鎖骨墊 (clavicular pad) 的存在具診斷性。
- 幼年型：發生於原本甲狀腺功能正常的兒童。特徵為身材矮小、生理與心智發展異常、性成熟遲滯、學校表現不佳。肩部與上背可有多毛。
- 成人型（最常見）：主要見於 40–60 歲女性，常因自體免疫疾病（通常 Hashimoto 甲狀腺炎）、甲狀腺功能過高的治療（通常 Graves 病），或罕見的腦下垂體或下視丘衰竭。罕見情況下大量攝食含甲狀腺碘攝取抑制物的食物（如生白菜）可致黏液水腫。
- 初期症狀隱晦：心智與體力遲緩、體重增加、便秘、腿部抽筋、食慾喪失、畏寒。
- 臉部表情呆滯；眼瞼、唇、舌、手浮腫，鼻子變寬；言語沙啞含糊。
- 皮膚蒼白、涼、蠟樣、乾燥；無汗可致後天性魚鱗症或乾裂性濕疹 (eczema craquelé)。手掌足底可因胡蘿蔔素沉著 (carotenoderma) 呈黃色變化。
- 毛髮與指甲乾脆，瀰漫非疤痕性禿髮常見；亦可見眉毛外側三分之一脫落。
- 可見四肢紫斑、指尖藍色微血管擴張、傷口癒合遲緩、黃色瘤。
- 全身表現：心臟擴大、巨結腸或腸阻塞、模擬 Alzheimer 病的精神症狀、漿膜炎、腕隧道症候群、第七顱神經麻痺。
病理
- 黏液沉積主要在血管周圍與毛囊周圍，撐開膠原束，可延伸至皮下脂肪與神經。
- 纖維母細胞數目不增加，彈性纖維減少。腦內黏液沉積可能造成精神症狀。
診斷與鑑別診斷
- 臨床懷疑；循環游離 T 濃度低可確認診斷。
- 原發性甲狀腺功能低下 TSH 高，次發性則低。黏液水腫似不發生於次發性甲狀腺功能低下。
治療
- 早期治療對新生兒心智發展至為關鍵，對幼年與成人型亦然。
- 新生兒篩檢在出生 2 至 4 天測血清 T 和／或 TSH，治療應在生命最初 2 週內開始。
- 通常給予 thyroxine 後症狀緩解，停用則復發。連禿髮區也能在適當治療下重新長髮。
- 未治療者可因「黏液水腫昏迷 (myxedema coma)」死亡。
網狀紅斑性黏液沉積症 (Reticular Erythematous Mucinosis, REM)
- 同義詞：斑塊樣皮膚黏液沉積症 (plaque-like cutaneous mucinosis)、REM 症候群、中線黏液沉積症 (midline mucinosis)。
疾病定義與歷史
- 背部或胸部中線出現持續性紅斑性丘疹或斑塊；丘疹常呈網狀排列。
- 與腫脹型紅斑性狼瘡 (LE tumidus) 有部分重疊。
- 1974 年 Steigleder 等人創「reticular erythematous mucinosis」一詞；但 1960 年 Perry 等人已描述三名類似的斑塊樣皮膚黏液沉積症病人。部分作者視兩者相同，其他人視為連續譜。
流行病學與致病機轉
- 罕見，最常發生於中年女性，但男性與兒童亦可。
- 全球皆有；可由多種因子誘發或加重：熱與汗、口服避孕藥、懷孕、放射治療。
- 是否為光加重疾病仍有爭議。家族病例提示遺傳傾向。
- 病灶皮膚的內皮細胞與周邊細胞 (pericytes) 內偵測到管網狀包涵體 (tubuloreticular inclusions)；此類包涵體見於病毒感染，也可由高濃度干擾素產生，亦見於 LE 的內皮細胞。
- REM 病人的纖維母細胞暴露於外源 IL-1 時表現異常的過度刺激反應。
臨床特徵
- 斑塊樣皮膚黏液沉積症與 REM 可能是同一罕見症候群的不同臨床表現。
- 中背或胸部粉紅至紅色斑疹與丘疹融合成網狀與環狀型態或斑塊樣病灶；可稍癢，有時擴散至腹部。
- 曬太陽可能加重疹，但也有報告為有益。誘發性光試驗（UVA 和／或 UVB）有時可重現 REM 病灶。
- 一般不伴全身性疾病或異常實驗室檢查；但有 REM 病人合併自體免疫疾病（如 SLE）、甲狀腺功能低下與較常見內臟惡性腫瘤的報告。
病理
- 表皮正常；上真皮見少量黏液的間質沉積，加上血管周圍（有時毛囊周圍）T 細胞浸潤；有血管擴張。
- 直接免疫螢光通常陰性，但罕見在真皮－表皮交界處見 IgM、IgA、C3 的顆粒狀沉積。
鑑別診斷
- 圓盤型 LE：切片有表皮受累，且真皮－表皮交界處有 IgG 與 C3 沉積。
- Jessner 淋巴球浸潤：真皮黏液極少甚至沒有。
- LE tumidus：顯微上極難與 REM 區分。兩者皆有血管周圍真皮 T 淋巴球（主要 CD4+）浸潤加上真皮黏液增加。REM 的黏液與淋巴球傾向較表淺、淋巴球較散布。LE tumidus 的漿細胞樣樹突細胞呈聚集，REM 則數目較少且呈單個細胞。部分作者視 REM 與 LE tumidus 為同一疾病的變異型，並與皮膚型 LE 位於連續譜上。
- 多形性日光疹：侷限於胸部並不常見，組織學上黏液較不豐富且有時表淺真皮明顯水腫。
- 皮脂性皮膚炎與汗斑：可累及胸部中央，但有伴隨鱗屑，可臨床診斷；融合性網狀乳突狀增生症亦然。
治療
- Hydroxychloroquine 或 chloroquine（加減 quinacrine）通常有效，可在 4–8 週內清除病灶。
- 其他治療（外用與全身性皮質類固醇、外用鈣調磷酸酶抑制劑、口服抗組織胺、tetracyclines、cyclosporine、UVB 照射、脈衝染料雷射）結果相當不一。
- 儘管有加重的可能，仍有 UVA1 或 UVB 照射後改善的報告。
- 病灶可自行清除，甚至在 15 年後。
自體免疫結締組織病相關的丘疹結節型黏液沉積症
- 同義詞（與 LE 相關時）：皮膚狼瘡黏液沉積症 (cutaneous lupus mucinosis)、（系統性）紅斑性狼瘡的丘疹結節型黏液沉積症、Gold 丘疹與結節型黏液沉積症。
臨床特徵
- 黏液沉積造成的丘疹、結節、斑塊可伴隨甚至先於自體免疫結締組織病出現，最常為 LE，罕見皮肌炎或系統性硬化症。
- 皮膚狼瘡黏液沉積症發生於約 1%–2% 的 LE 病人。僅在日本觀察到男性優勢。
- 表現為無症狀、膚色（有時紅斑）、0.5–2 cm 的丘疹與結節；罕融合成大斑塊。切線照明 (tangential illumination) 可增強病灶偵測。中央凹陷與色素沉著可為額外特徵。
- 最常見部位：背部、胸部 V 區、上肢。僅少數報告病人在曬太陽後丘疹結節加劇。
- 可先於 LE 或同時開始；部分病人臨床病程與底層疾病活性相關。
- 約 75% 發生丘疹與結節型黏液沉積症的 LE 病人有全身受累，主要為腎與關節。少數僅有皮膚受累，通常為圓盤型或亞急性皮膚型 LE 病灶。
病理
- 黏液在上與中真皮豐富，但也可累及皮下脂肪；有時伴輕微血管周圍淋巴球浸潤。
- LE 的表皮變化缺乏，但真皮－表皮交界處可偵測到線狀或顆粒狀免疫球蛋白和／或 C3 沉積。
其他結締組織病
- 皮肌炎的皮膚病灶組織學上常有真皮黏液；罕見病人因黏液沉積出現紅斑性結節與斑塊，後者主要在軀幹且通常在肌炎之後出現。
- 丘疹與結節型黏液沉積症亦可與系統性硬化症相關。
治療
- 與 LE 及皮肌炎所用療法相似：防曬劑、外用皮質類固醇、口服抗瘧藥。
- 無反應者可處方全身性皮質類固醇。
- 病灶內皮質類固醇可能有助於縮小大結節與斑塊。
皮膚局部黏液沉積症 (Cutaneous Focal Mucinosis)
- 表現為無症狀、膚色的丘疹或結節，直徑 <1 cm。病灶可發生於身體任何處或口腔內。
- 偏好成人；僅罕與甲狀腺疾病（無黏液水腫）、REM 或硬化性黏液水腫相關。創傷可為誘發因子。
- 診斷基於組織學發現。
- 病理：黏液散布於上與中真皮，不侵犯皮下脂肪。可見裂隙狀空隙但無囊腔。有紡錘狀或星狀、vimentin 陽性的纖維母細胞；亦有少數真皮樹突細胞群，部分 factor XIIIa 陽性、部分 CD34 陽性。彈性與網狀纖維缺乏，但微血管數目正常。
- 源自結締組織對非特異性刺激的「產黏液 (muciparous)」反應；應與指端黏液性囊腫 (digital mucous cyst) 或真正的新生物血管肌黏液瘤 (angiomyxoma) 區分。
- 可手術切除，復發不常見。
原發性毛囊型黏液沉積症 (Primary Follicular Mucinoses)
- 黏液累積於毛囊上皮的兩個獨特原發性疾病：Pinkus 毛囊型黏液沉積症與蕁麻疹樣毛囊型黏液沉積症。
- 其他情況下毛囊型黏液沉積症被視為組織學附帶現象（即次發性黏液沉積症），最常與皮膚 T 細胞淋巴瘤相關（特別是蕈狀肉芽腫與 Sézary 症候群），或其他皮膚病（如異位性皮膚炎）。
毛囊型黏液沉積症 (Follicular Mucinosis)
- 同義詞：黏液性禿髮 (alopecia mucinosa)、mucinosis follicularis、Pinkus 毛囊型黏液沉積症（良性原發型）。
歷史、流行病學與致病機轉
- 1957 年 Pinkus 描述的不常見發炎性疾病，偏好兒童以及第三、四個十年的成人。
- 為何真皮型黏液會選擇性沉積於上皮結構尚不清楚。曾認為毛囊角質細胞為黏液來源，但也有人提出細胞媒介免疫機轉的病因角色，包括對持續性抗原（如 Staphylococcus aureus）的反應。
臨床特徵
- 原發型為原因不明的良性型，明顯與淋巴瘤無關。
- 臨床上兒童與年輕成人的急性或亞急性疹，特徵為一至數個粉紅色斑塊，常由成群毛囊性丘疹組成。可有伴隨鱗屑；病灶侷限於臉部與頭皮並伴禿髮。
- 亦曾描述丘疹結節、環狀斑塊、毛囊炎、毛囊刺 (follicular spines)、痤瘡樣疹。
- 第二型特徵為：(1) 較泛發的分布（四肢、軀幹、臉）；(2) 斑塊較大且較多；(3) 慢性臨床病程；(4) 發生於略年長族群——最好視為與異位性皮膚炎或皮膚 T 細胞淋巴瘤相關的次發性毛囊型黏液沉積症，而非原發疾病。
- 偶見於蕈狀肉芽腫以外的血液惡性腫瘤病人。
病理
- 黏液累積於毛囊上皮與皮脂腺，造成角質細胞脫離。
- 較進展的病灶中，毛囊轉變為含黏液、發炎細胞與變性角質細胞的囊狀空腔。
- 可見毛囊周圍與毛囊內的淋巴球、組織細胞、嗜伊紅性白血球浸潤。
鑑別診斷
- 原發型與蕈狀肉芽腫相關毛囊型黏液沉積症的區分非常困難，無單一可靠標準。
- 部分作者質疑原發型的存在（視其為皮膚 T 細胞淋巴瘤的「惰性」局部型）。支持原發型的特徵：病人年輕、頭頸部單一斑塊或病灶數目有限、自行消退、組織學上缺乏表皮趨向性 (epidermotropism) 與異型淋巴球。
- 偵測 T 細胞株性基因重排似無助於區分兩型。
治療
- 無特定治療。原發型建議觀察等待，因許多病例在 2–24 個月內自行消退。
- 曾報告有益者：外用、病灶內與全身性皮質類固醇、抗瘧藥、光療 (PUVA、UVA1)、minocycline、dapsone、indomethacin、口服 isotretinoin、interferon-α-2b、正電壓照射 (orthovoltage irradiation)。
- 次發型應治療底層疾病。
- 推定為原發型但持續存在或變得更廣泛的病人，建議長期追蹤並評估皮膚 T 細胞淋巴瘤。
蕁麻疹樣毛囊型黏液沉積症 (Urticaria-like Follicular Mucinosis)
- 極罕見，主要發生於中年男性。
- 搔癢性蕁麻疹樣丘疹或斑塊出現於頭頸部，位於紅斑性「皮脂性」背景之上。
- 病灶消退時紅色斑疹持續數週。長毛區可受累，但無毛囊阻塞亦無禿髮。
- 不規則起伏，期間可自數月至 15 年。無相關全身疾病。
- 對自然日光的反應不一致，但少數病例有益。
- 病理如原發性毛囊型黏液沉積症：充滿黏液的囊狀空腔佔據毛囊；上真皮血管與毛囊周圍見淋巴球與嗜伊紅性白血球。迄今僅一位病人以直接免疫螢光見血管 C3 沉積。
- 預後良好；根據有限的病例報告，抗瘧藥與 dapsone 據報有益。
圖 46-2：硬化性黏液水腫。A、B 多發單一形態、堅實、膚色至棕褐色丘疹，可呈明顯線狀排列，在後頸最明顯。C 皮膚亦可變得光亮硬化，形成硬皮樣外觀，但線狀排列的小堅實丘疹是診斷線索。
圖 46-4：硬化性黏液水腫的組織病理特徵。典型三聯：纖維化、不規則排列的纖維母細胞數目增加、上與中網狀真皮的間質性黏液沉積。
圖 46-10：硬腫病的組織病理特徵。膠原束略微分離、真皮細胞數正常。插圖：膠原束之間的黏液沉積。
圖 46-11：Graves 病病人的前脛黏液水腫。A 小腿上膚色至粉紅色厚斑塊。B 深膚色病人小腿上的紫褐色結節與斑塊；兩位病人皆有橘皮外觀。C、D 腿部硬化與紫紅色紅斑，併足背與腳趾的軟組織過度生長造成外觀變形。
表 46-4：硬化性黏液水腫與局部型黏液水腫性苔癬的診斷標準。
表 46-5：獅面——相關皮膚科疾病。獅面亦可見於骨 Paget 病病人，罕見於二期梅毒。